為什麼我們會患上抑鬱症？

06-02

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首先我們先來普及一下什麼是抑鬱症？

抑鬱症又稱抑鬱障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特徵，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑鬱，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運動性激越；嚴重者可出現幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發作持續至少2周以上、長者甚或數年，多數病例有反覆發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉為慢性。

還有它的常見癥狀是心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害、軀體癥狀等

病因和相關因素

迄今，抑鬱症的病因並不非常清楚，但可以肯定的是，生物、心理與社會環境諸多方面因素參與了抑鬱症的發病過程。生物學因素主要涉及遺傳、神經生化、神經內分泌、神經再生等方面；與抑鬱症關係密切的心理學易患素質是病前性格特徵，如抑鬱氣質。成年期遭遇應激性的生活事件，是導致出現具有臨床意義的抑鬱發作的重要觸發條件。然而，以上這些因素並不是單獨起作用的，強調遺傳與環境或應激因素之間的交互作用、以及這種交互作用的出現時點在抑鬱症發生過程中具有重要的影響。

遺傳學

研究表明，抑鬱症患者親屬患病率比普通家庭高10~30倍，且血緣關係越近，患病率越高：父母、子女、兄弟姐妹為14%，叔伯姑姨舅、祖父母等為4.8%，堂兄妹、表兄妹為3.6%。單卵雙胞胎為46%，雙卵雙胞胎為20%。[3]由此可以看出，抑鬱症與遺傳關聯密切。現已發現，染色體1p,1q,2q,4q,5q,8q,10p,10q,11p,11q,15q,18q,19p和Xq上共19個區域和重度抑鬱症有顯著連鎖，其中10個區域為強連鎖。[4]一般來說，跟抑鬱症相關的生理結構，其基因往往也跟抑鬱症有關聯。比如CRHR1、FKBP5等（與HPA軸有關）、BDNF(Val66Met)等（與腦源性神經營養因子(BDNF)有關）等。

表觀遺傳學

DNA甲基化是有絲分裂後細胞一個相對穩定的基因表達調控方式，可能在應激引起的異常方面參與基因表達的長期改變。人們已經發現，部分抑鬱症相關因素與HPA軸相關基因、前額皮層p11啟動子區、膠質細胞源性神經營養因子啟動子區等的甲基化有關；在參與HPA反應及抗抑鬱治療的啟動子區，某些部位甲基化水平發生了改變。比如，慢性社會失敗應激引起的抑鬱樣癥狀伴隨了促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin-releasing factor,CRF)的上調，並引起CRF基因啟動子區DNA甲基化的減少，這個效應可以被丙咪嗪逆轉。組蛋白修飾中，組蛋白乙醯化和組蛋白甲基化都被發現參與了抑鬱症的發病。一些關鍵性的發現包括：一、組蛋白乙醯化

慢性不可預計溫和應激模型中，在小鼠伏隔核，組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase,HDAC)2的過表達導致抑鬱樣行為增加，而過表達顯性失活的HDAC2後則有抗抑鬱作用；HDAC5的伏隔核水平減少則能導致抑鬱樣行為增加，使HDAC5表達增加，結果抑鬱樣行為減少。可見，HDAC2和HDAC5效果相反，分別介導促和抗抑鬱反應。
臨床發現，抑鬱患者外周血HDAC2和5增加，HDAC6和8減少，雙相情感障礙患者HDAC4增加。研究還發現，在難治性抑鬱和雙相情感障礙患者外周血中，乙醯化酶(sirtuins,SIRT)1,2,6均減少。

二、組蛋白甲基化

慢性社會失敗應激可引起易感動物伏隔核的組蛋白轉甲基酶(G9a、GLP、SUV39H1等)和共同抑製劑(CoREST)的減少，尤其是H3K9的甲基化。過表達G9a將導致個體出現抑鬱樣癥狀。
在社會失敗和孤立兩個抑鬱模型中，許多基因的啟動子上均出現了H3K9/K27的甲基化改變，且其中大多數可被抗抑鬱治療逆轉。
廣泛前腦區過表達SETDB1(set domain bifurcated 1，又稱ESET或KMT1E，一種催化H3K9甲基化的組蛋白賴氨酸甲基轉移酶）也可以產生抗抑鬱作用。[5]

單胺類神經遞質

多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)等單胺類神經遞質具有廣泛生物學活性，參與了許多中樞神經系統的生理反應，例如情緒反應，精神活動，體溫調節，睡眠等。抑鬱症的發病機制學說中，比較公認的是單胺假說。20世紀50年代，「單胺代謝異常假說」被提出，它認為，（中樞神經系統）突觸間隙單胺類遞質濃度水平，或功能下降是抑鬱症的生物學基礎。增加單胺類遞質的含量，是臨床各種治療抑鬱症手段的共同途徑。隨著研究深入，人們發現：5-HT神經傳遞機能的減退不僅導致情緒障礙包括抑鬱與焦慮的形成，它還可以通過影響其他神經遞質的活動誘發抑鬱症。比如，研究指出，5-HT功能低下是抑鬱症的神經生物學標誌，與抑鬱症的患者各種癥狀密切相關。體內DA的產生不足，下丘腦NE濃度降低也與抑鬱症發病密切相關。單胺假說的提出意義重大，臨床使用的絕大多數抗抑鬱葯都是基於此假說，即幾乎都靶向性增強5-HT和NE的系統功能。但臨床上，它不能解釋為何5-HT水平增加與藥效產生的時間相隔近一個月，而且治療的完全緩解率也較低（60%~70%）。[6]

下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是重要的生理應激神經內分泌系統，具有負反饋調節機制。壓力會激活HPA軸，提高循環糖皮質激素的水平。這原本可以在應激反應的急性反應期給人提供生理支持，但是反覆地暴露於壓力以及糖皮質激素水平持續升高會對包括腦部在內的很多器官造成損傷：

抑鬱症與HPA軸的活性異常、糖皮質激素水平的升高以及負反饋調節機制的破壞有關。嚙齒類動物持續地暴露於高濃度的糖皮質激素會導致突觸數量的減少，功能減弱，引起前額皮質和海馬區神經元的凋亡。
急性的壓力會升高嚙齒類動物細胞外的谷氨酸含量，興奮性中毒引起神經元的凋亡。
糖皮質激素能通過表觀遺傳學機制調節分子轉錄的信號通路，包括調節糖皮質激素受體本身。壓力和糖皮質激素直接影響負調節突觸蛋白合成的因子表達。

HPA軸的功能缺陷在約50%的患者體內出現，抑鬱症患者的HPA軸負反饋系統的功能紊亂後，對地塞米松治療有非典型的反應，會產生更多的促腎上腺皮質激素釋放激素。[7]

下丘腦-垂體-甲狀腺軸

抑鬱症發病的下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid)軸的功能減退學說由Whybrow於1981年提出，[8]認為甲狀腺功能與抑鬱症有關。有的研究支持了該學說：抑鬱症患者血漿甲狀腺激素(T3、T4)顯著降低，可降低發生抑鬱症的閾值，為抑鬱症易感。但該學說又被某些研究結果否定。[9]總之，這個方面的研究依然十分有限。

細胞因子

細胞因子是一大類大分子蛋白質（分子量15~25kDa），主要由單核細胞、巨噬細胞以及淋巴細胞等合成與分泌。此外，定植於中樞神經系統的小膠質細胞與星狀膠質細胞等也被證實能夠釋放細胞因子。一般而言，依據其效應不同，可將其分為促炎性和抗炎性兩大類。白細胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α是現階段研究較為深入的促炎性細胞因子。而IL-4和IL-10則屬抗炎細胞因子的主要研究範疇。[1]它們在抑鬱症的病理髮生中作用重大。炎性因子常引發抑鬱樣癥狀，如干擾素治療。嚴重的抑鬱症與免疫激活相關，且特別與細胞因子的濃度升高有關：升高的炎性因子的活性可影響外周的色氨酸（5-HT的前體）的清除，並能影響NE的活性。（神經遞質和神經內分泌分子含量的變化被腦部認為是壓力源，會強化對HPA軸的激活。）在細胞水平上，小膠質細胞在暴露於壓力時可被募集，它們能影響突觸的可塑性和棘突形成。低水平的TNF-α和IL-1β通過PI3K/Akt信號通路傳導促進突觸的可塑性，但壓力、老齡化和炎症卻會誘導炎性因子的異常升高，通過調節p38和NF-κB這兩種信號分子引起神經元的損傷、凋亡和棘突的損傷。[7]

神經營養因子

海馬區富含腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)。BDNF在成人腦部的邊緣結構高表達，在神經元生長、存活、成熟，樹突的分支和突觸的可塑性等方面作用重大。壓力激活NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體，抑制海馬區BDNF的合成，抗抑鬱藥物則會增加其在海馬區和前額皮層的合成和信號轉導。BDNF分別通過兩種受體發揮作用：

p75神經營養因子受體(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)：通過影響細胞的轉運、凋亡和存活，產生神經醯胺發揮作用；
原肌球蛋白相關的受體酪氨酸激酶家族(tropomyosin-related kinase family of receptor tyrosine kinases,Trk)，包括TrkA、TrkB、TrkC。其下游的主要通路包括Ras、Rac、PI3K、PLC-γ1及其下游的效應分子。

壓力會減少前額皮層和海馬區的BDNF的表達和功能，致使神經元萎縮，也會減少抑鬱症患者血液中的BDNF水平。抗抑鬱症治療能增加BDNF的表達，阻斷壓力所致的生長因子表達的缺陷。但這個假說受到了質疑：在大量的臨床試驗中，沒有發現壓力及抗抑鬱藥物會影響BDNF的表達。在動物實驗中，敲除BDNF也沒有出現抑鬱樣的癥狀。此外，在腦部的其他區域，比如伏隔核、腹側被蓋區(VTA)，BDNF反而產生了促進抑鬱的效果。因此，現在只能說BDNF的假說只局限于海馬區的區域及SSRIs。[7]

性激素

1.雌激素女性患抑鬱症的概率是男性的兩倍，抑鬱症與性激素的波動，尤其是妊娠、青春期、絕經期、月經期。比如有研究表明，產後雌激素水平的驟減與產後抑鬱症相關度非常高。[10]此外，根據報道[7]，其他的一些研究發現：1.雌激素會破壞由壓力和糖皮質激素導致的神經元萎縮，破壞雌激素的通路就導致突觸損傷和抑鬱樣表現。2.雌激素影響神經遞質的活性、神經元的生成和神經營養因子的表達，並會影響膠質功能：(1).BDNF的水平隨著發情周期波動，注射雌激素會增加前額皮層和海馬區BDNF的表達。(2).樹突複合體和棘突的密度隨著卵巢周期波動，注射雌激素可增加海馬區和前額皮層的突觸密度，跟嚙齒動物模型中學習和記憶能力的提高有關。3.雌激素對5-HT系統的調節也有益於突觸的生成和抗抑鬱的效果。4.除了調節雌激素受體，雌激素可以作用於PI3K/Akt、MAPK/ERK和mTORC1等信號通路，這些通路由生長因子調節，可以保護神經元並且對突觸產生類雌激素樣的作用，同時也參與了嚙齒類動物和人體中雌激素誘導的記憶增強。儘管已經取得突破，但關於雌激素在人體中有抗抑鬱效果的結論，至今仍然存在爭議。2.雄激素在老年人和性腺功能減退的男性中，慢性情緒疾病發病率較高，這一時期個體易患上認知和社交心理障礙。有研究發現雄性激素受體(androgen receptor,AR)的基因多態性與抑鬱症之間存在聯繫，血漿中睾酮濃度降低及AR基因中CAG片段的長度改變都有可能作為抑鬱症的預測指標。睾酮水平降低會使得患抑鬱的風險增加5倍，而性腺功能減退未得到治療則會使該風險增加3倍。[11]我們所知的有：睾酮能增加中腦邊緣的DA，以及新皮層、伏隔核和隔區的DA及5-HT的釋放；注射睾酮增加中縫背核5-HT能神經元的放電；睾酮的代謝物也能與5-HT受體作用。但是睾酮與5-HT的具體作用機制尚未知。海馬區的MAPK、ERK、CREB等信號通路很可能是將睾酮與抑鬱症相連接的途徑。[7]

臨床表現

抑鬱症可以表現為單次或反覆多次的抑鬱發作，以下是抑鬱發作的主要表現。1.心境低落主要表現為顯著而持久的情感低落，抑鬱悲觀。輕者悶悶不樂、無愉快感、興趣減退，重者痛不欲生、悲觀絕望、度日如年、生不如死。典型患者的抑鬱心境有晨重夜輕的節律變化。在心境低落的基礎上，患者會出現自我評價降低，產生無用感、無望感、無助感和無價值感，常伴有自責自罪，嚴重者出現罪惡妄想和疑病妄想，部分患者可出現幻覺。2.思維遲緩患者思維聯想速度緩慢，反應遲鈍，思路閉塞，自覺「腦子好像是生了銹的機器」，「腦子像塗了一層糨糊一樣」。臨床上可見主動言語減少，語速明顯減慢，聲音低沉，對答困難，嚴重者交流無法順利進行。3.意志活動減退患者意志活動呈顯著持久的抑制。臨床表現行為緩慢，生活被動、疏懶，不想做事，不願和周圍人接觸交往，常獨坐一旁，或整日卧床，閉門獨居、疏遠親友、迴避社交。嚴重時連吃、喝等生理需要和個人衛生都不顧，蓬頭垢面、不修邊幅，甚至發展為不語、不動、不食，稱為「抑鬱性木僵」，但仔細精神檢查，患者仍流露痛苦抑鬱情緒。伴有焦慮的患者，可有坐立不安、手指抓握、搓手頓足或踱來踱去等癥狀。嚴重的患者常伴有消極自殺的觀念或行為。調查顯示，我國每年有28.7萬人死於自殺，其中63%有精神障礙，40%患有抑鬱症。[12]因抑鬱症而自殺的不乏名人，包括梵高、海明威、三毛、張國榮、[12]徐行、李曉、羅賓·威廉姆斯、喬任梁等[3]。消極悲觀的思想及自責自罪、缺乏自信心可萌發絕望的念頭，認為「結束自己的生命是一種解脫」，「自己活在世上是多餘的人」，並會使自殺企圖發展成自殺行為。這是抑鬱症最危險的癥狀，應提高警惕。4.認知功能損害研究認為抑鬱症患者存在認知功能損害。主要表現為近事記憶力下降、注意力障礙、反應時間延長、警覺性增高、抽象思維能力差、學習困難、語言流暢性差、空間知覺、眼手協調及思維靈活性等能力減退。認知功能損害導致患者社會功能障礙，而且影響患者遠期預後。5.軀體癥狀主要有睡眠障礙、乏力、食慾減退、體重下降、便秘、身體任何部位的疼痛、性慾減退、陽痿、閉經等。軀體不適的體訴可涉及各臟器，如噁心、嘔吐、心慌、胸悶、出汗等。自主神經功能失調的癥狀也較常見。病前軀體疾病的主訴通常加重。睡眠障礙主要表現為早醒，一般比平時早醒2～3小時，醒後不能再入睡，這對抑鬱發作具有特徵性意義。有的表現為入睡困難，睡眠不深；少數患者表現為睡眠過多。體重減輕與食慾減退不一定成比例，少數患者可出現食慾增強、體重增加。

治療

1.治療目標抑鬱發作的治療要達到三個目標：①提高臨床治癒率，最大限度減少病殘率和自殺率，關鍵在於徹底消除臨床癥狀；②提高生存質量，恢復社會功能；③預防複發。2.治療原則①個體化治療；②劑量逐步遞增，儘可能採用最小有效量，使不良反應減至最少，以提高服藥依從性；③足量足療程治療；④儘可能單一用藥，如療效不佳可考慮轉換治療、增效治療或聯合治療，但需要注意藥物相互作用；⑤治療前知情告知；⑥治療期間密切觀察病情變化和不良反應並及時處理；⑦可聯合心理治療增加療效；⑧積極治療與抑鬱共病的其他軀體疾病、物質依賴、焦慮障礙等。3.藥物治療藥物治療是中度以上抑鬱發作的主要治療措施。目前臨床上一線的抗抑鬱葯主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀）、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑鬱葯（NaSSA，代表藥物米氮平）等。傳統的三環類、四環類抗抑鬱葯和單胺氧化酶抑製劑由於不良反應較大，應用明顯減少。4.心理治療對有明顯心理社會因素作用的抑鬱發作患者，在藥物治療的同時常需合併心理治療。常用的心理治療方法包括支持性心理治療、認知行為治療、人際治療、婚姻和家庭治療、精神動力學治療等，其中認知行為治療對抑鬱發作的療效已經得到公認。5.物理治療近年來出現了一種新的物理治療手段——重複經顱磁刺激（rTMS）治療，主要適用於輕中度的抑鬱發作。

預防

有人對抑鬱症患者追蹤10年的研究發現，有75%～80%的患者多次複發，故抑鬱症患者需要進行預防性治療。發作3次以上應長期治療，甚至終身服藥。維持治療藥物的劑量多數學者認為應與治療劑量相同，還應定期門診隨訪觀察。心理治療和社會支持系統對預防本病複發也有非常重要的作用，應儘可能解除或減輕患者過重的心理負擔和壓力，幫助患者解決生活和工作中的實際困難及問題，提高患者應對能力，並積極為其創造良好的環境，以防複發。以上，希望能夠幫助到你！謝謝