乳腺癌預後危險因素總結

腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年有50多萬人死於乳腺癌，雖然我國乳腺癌發病率較世界乳腺癌發病的平均水平低，但近年來的腫瘤登記報告的數據表明，我國乳腺癌的發病率呈迅速上升的趨勢，是世界平均增長速度的兩倍。近年來，乳腺癌術後的生存情況一直為人們所關注，為了尋找更好的治療方式、提高患者的生存率和生活質量，如上所述國內外大量學者的研究主要集中在臨床因素與乳腺癌術後生存期的關係並取得了一定的成果，並且隨著手術方式的不斷改進、蒽環類化療藥物的應用、分子靶向治療技術和放化療聯合技術的使用以及內分泌藥物的補充治療，乳腺癌患者的總生存期和無病生存期都有了顯著的延長。但是由於乳腺癌發病原因尚不完全明確，其惡性程度和預後的差異很大，相同的病理類型經相同的治療方式後患者病情的進展程度不同，有些進展緩慢，有些持續進展。本文探索乳腺癌發病因素對乳腺癌生存期的影響，自以下幾方面分別描述。

TNM分期：TNM分期晚(Ⅲ和Ⅳ期)、腫瘤直徑大(2.5cm)的乳腺癌患者總生存期和無病生存期均較差，而ER陽性和PR陽性的患者總生存期和無病生存期較好。關於流行病學因素對乳腺癌患者生存預後影響的研究相對較少，國外僅有少量的生存隊列的研究對流行病學因素與乳腺癌患者總生存期和乳腺癌專有生存期做了分析，而很少涉及無病生存期的研究。

年齡：對乳腺癌患者生存預後的影響爭議較大，部分研究認為青年乳腺癌患者與中老年乳腺癌患者相比腫瘤的侵襲性強、惡性程度高，因此生存預後相對較差，而另外一些研究認為隨著乳腺癌患者年齡的增大，一方面機體免疫抵抗能力降低，腫瘤的侵襲性相對較強；另一方面對乳腺癌的治療依從性較差，因此認為老年患者的生存預後比中青年的相比較差。挪威的研究發現在<50歲的患者組中，與45-49歲的診斷年齡組相比，35-39歲組的乳腺癌死亡風險增加42-52%,而<35歲組的乳腺癌死亡風險增加0.96-1.02倍，而在≥50歲的分析中發現，與50-54歲的患者相比，乳腺癌確診年齡≥65歲的死亡風險增加38-75%，換言之，青年患者與中年患者相比生存預後差，而老年患者與中年患者相比預後也差，因此45-55歲的患者的生存期應該是最好的。本研究未發現整體上兩組總生存期有統計學差別，但在PR陰性患者發現年齡≥55歲的患者的總生存期較年齡＜55歲的患者差，可見PR陰性患者在免疫力較低的情況下總生存期差。

哺乳史：乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，因此女性生殖生育情況對乳腺癌患者預後的影響受到廣泛關注。針對哺乳史與乳腺癌生存預後相關的隊列研究較少，其中兩項研究沒有發現哺乳史可降低乳腺癌患者的死亡風險，但KwanML等以人群為基礎的生存隊列研究發現，與無哺乳史的患者相比，哺乳史可以降低LuminalA型乳腺癌的複發風險和死亡風險(HR分別為0.52和0.52)，並且隨著哺乳時間的延長(無哺乳相比哺乳時間＜6個月相比哺乳時間大於6個月)，乳腺癌患者複發和死亡的風險均降低，但對其他亞型乳腺癌的總生存期和無複發生存期沒有影響。因本研究納入的研究對象絕大多數有過母乳餵養史，因此本篇研究比較了哺乳時間少於12個月和多於12個月的兩組患者的生存預後情況，發現無論是總生存期還是無病生存期兩組之間在多因素分析和分層分析中均沒有統計學差異（無區別）。

生育史：無生育史被認為是乳腺癌的危險因素，但多項研究發現有生育史和無生育史兩組間乳腺癌總生存期和無病生存期並無統計學差異（無區別），只有澳大利亞一項以乳腺癌家族病例為基礎的研究認為有生育經歷的患者乳腺癌死亡風險是無生育患者的1.92倍。由於無生育史的患者比例較少，我們只分析了活產次數和懷孕次數對乳腺癌生存期的影響。本研究發現，與懷孕次數＞2次的患者相比，懷孕次數≤2次的患者總死亡風險有所降低(HR=0.68，P＝0.045)，而活產次數≤1次和活產次數＞1次兩組間無論是總生存期還是無病生存期均沒有發現統計學差異（區別）。針對懷孕次數對患者生存期的影響，挪威的研究與我們的結果一致，他們發現在＜50歲的患者組中，與懷孕2次的患者相比，懷孕3-4次的患者死亡風險增加32-44%。另外還有一些研究發現生育孩子數較多的患者生存時間差。

初產年齡與乳腺癌預後的關係也沒有一致的結論。一些研究發現初產年齡與乳腺癌總生存期並不相關，但挪威針對老年患者的研究發現，與初產年齡25-29歲組相比，初產年齡大於35歲的患者乳腺癌死亡風險增加32%[46]。本次研究沒有記錄乳腺癌患者的初產年齡，只分析了患者的初次懷孕年齡和末次懷孕年齡與乳腺癌生存期的關係。我們沒有發現初次懷孕年齡對乳腺癌總生存期和無病生存期有影響，而與末次懷孕年齡＜30歲的患者相比，末次懷孕年齡≥30歲的患者TNM分期晚、ER陽性和PR陽性的患者比例多，而PR陽性的患者總生存期較差和ER陽性的患者無病生存期較差，可能與TNM分期晚有關。雖然未查到末次懷孕年齡與乳腺癌生存預後相關的文獻報道，但是有研究認為末次生產時間與乳腺癌確診時間相隔時間越短，患者的生存率越差，尤其對於45歲以前的患者更明顯。另外由於中國計劃生育政策的影響，納入研究的患者中生育1個孩子的居多數，因此末次懷孕年齡與初產年齡相差不多，我們猜測初產年齡晚對乳腺癌生存期的影響機制可能與末次懷孕年齡晚對乳腺癌生存期影響的機制相似。有研究認為初次懷孕年齡晚可增加ER陽性和PR陽性患者的發病風險。

流產史：本研究沒有發現流產史對乳腺癌總生存期和無病生存期的影響，也沒有查到相關的研究，針對初潮年齡對乳腺癌生存預後的影響，我們的研究與挪威的研究一致均沒有發現初潮年齡與乳腺癌總生存期和無病生存期相關[46]。絕經狀態對乳腺癌患者生存預後的影響尚不確切，大部分研究認為絕經與乳腺癌患者預後無明顯關聯，本次研究結果雖然在多因素分析中沒有發現絕經狀態與乳腺癌患者總生存期和無病生存期相關，但在分層分析中發現在PR陽性患者中已絕經的患者相比未絕經患者總死亡風險高(HR=1.95，P=0.03)。

腫瘤家族史，在多因素分析中腫瘤家族史與乳腺癌生存預後並不相關，但在分層分析中PR陰性患者中有腫瘤家族史的患者相比無腫瘤家族史的患者複發和/或轉移的風險小(HR=0.63，P=0.045)。有研究認為有家族史的婦女對乳腺健康更加關注，一旦出現異常的乳腺癥狀，她們會及早就醫，乳腺癌早期通常腫瘤小，淋巴結轉移數目少，因此預後也相對較好。本研究也未發現良性疾病史與乳腺癌生存預後相關，但有研究發現有良性疾病史患者的無進展生存期比無良性疾病史患者的無進展生存期好，他們認為良性疾病史的患者多數有腫瘤家族史，因而乳腺癌預後好，而另一篇研究雖然得出有乳腺良性疾病史的乳腺癌患者與無良性疾病史的患者組織學分級低，原位癌比例高、ER陽性者多，卻沒有發現兩組生存期存在統計學差異。

體重：針對超重和肥胖對乳腺癌生存預後的研究相對較多，多數研究認為超重和/或肥胖可增加乳腺癌的死亡風險。Ligibel等研究認為與BMI＜25的患者相比，BMI≥25的患者腫瘤體積小，但組織分級高，HR陰性者比例較高，並且BMI≥25的患者乳腺癌複發風險和總死亡風險高(HR=1.08，95%CI：1.01-1.14；HR=1.08，95%CI：1.02-1.14)，經過PAM50亞型分層後發現，只在LuminalA型患者中，BMI≥25的複發風險增高23%，而對其他分子亞型的影響沒有統計學意義Chan等通過Meta分析總結了BMI對乳腺癌生存的影響，認為診斷前肥胖(BMI>30)、超重(BMI25.0-<30)的乳腺癌患者與體重正常的患者相比，可分別使乳腺癌全因死亡風險增加40%和7%，而低體重(BMI<18.5)的患者的死亡風險差別沒有統計學差異（無區別），並且肥胖可使絕經前患者的死亡風險增加75%，絕經後患者死亡風險增加34%[40]。研究表明肥胖可增加ER陽性乳腺癌患者的死亡風險可能與肥胖女性雌激素水平增高從而促進腫瘤細胞增殖而抑制腫瘤細胞凋亡有關[55,56]，另外，肥胖對乳腺癌生存期的影響還可能與瘦素與脂聯素的平衡破壞、炎症因子如腫瘤壞死因子和IL-6分泌增多、胰島素抵抗有關[57-59]。本研究發現，BMI≥25的患者與BMI＜25的患者相比總生存期沒有統計學差異（無區別），但複發和/或轉移風險高，無病生存期較差，分層分析後發現只在ER陰性和PR陰性的患者有統計學差異（區別）。

吸煙：多數研究認為吸煙可增加乳腺癌患者的總死亡風險，如哥本哈根一項針對生活方式對乳腺癌生存預後的影響的研究發現，吸煙患者的總死亡風險是從不吸煙患者的1.16倍，而已戒煙患者與不吸煙患者相比總死亡風險無統計學差別[60]。斯帕爾帕克癌症研究所將吸煙的患者和已戒煙的患者與無吸煙史的患者比較發現前者總死亡風險可增加80-84%，而乳腺癌死亡風險分別增加70-71%[35]。另外一項弗羅里達州的人群研究發現，吸煙或戒煙可使乳腺癌的死亡風險增加0.33-0.44倍和0.07-0.43倍，而在白種人和非西班牙裔中更為明顯。並且有研究認為隨著每日吸煙包數的增加，乳腺癌死亡風險越大，吸煙超過2包/天的患者乳腺癌死亡風險是從不吸煙患者風險的1.70倍[36]。LACE(Life After Cancer Epidemiology Study)隊列對吸煙進行的分析發現，與從不吸煙的患者相比，當前吸煙或有吸煙史的患者中HER-2陰性患者居多，當前吸煙的患者全因死亡率風險增加1.63倍，而其他原因死亡風險增加2.84倍，乳腺癌專有死亡風險增加1倍。部分研究者認為吸煙的患者可能存在併發症如肺部腫瘤、心血管疾病和慢性肺部疾病等可能性較大從而降低乳腺癌患者總死亡率；另一方面有研究認為吸煙可以降低乳腺癌患者的免疫防禦機制從而增加複發轉移風險。本研究在多因素分析中未發現吸煙與乳腺癌總生存期和無病生存期相關，但在分層分析中發現吸煙可以增加PR陰性患者，吸煙者的複發和/或轉移風險從而減少無病生存期。由於本研究中多數患者死於乳腺癌，因此認為吸煙增加PR陰性患者的複發和/或轉移風險可能與免疫防禦機制降低有關。

運動：關於運動對乳腺癌生存預後的影響的研究結果一致認為運動可以降低乳腺癌總死亡風險和乳腺癌死亡風險，如LIBCSP(Long Island Breast Cancer Study Project)的研究發現運動強度中等的患者中與每周MET-0h的患者相比，每周MET-0-9h的患者的全因死亡風險降低41%，乳腺癌死亡風險降低40%，每周MET≥9h的患者全因死亡風險降低34%，但乳腺癌死亡風險差別沒有統計學差異（無區別）。劇烈運動強度的患者中三組之間的全因死亡風險和乳腺癌死亡風險差別沒有統計學意義。WHI(Women』s Health Initiative)研究結果與LIBCSP結果相似，認為診斷乳腺癌之前每周運動≥9MET-h與不運動的患者相比，乳腺癌總死亡風險降低39%，而診斷乳腺癌之後每周運動≥9MET-h與不運動的患者相比，不僅總死亡風險可以降低46%，還可以使乳腺癌死亡風險降低39%，而診斷前不運動的患者在診斷乳腺癌之後每周運動≥9MET-h同樣可以降低33%的全因死亡風險。一項Meta分析同樣顯示，在診斷乳腺癌之前一直進行體育活動或休閑活動與不參加運動的患者相比，乳腺癌全因死亡風險降低18%，乳腺癌專有死亡風險降低27%，而診斷前近期的休閑活動可使全因死亡風險降低27%和16%。適宜的運動時間和運動強度可以降低乳腺癌的發病風險，可能與降低機體對體內雌激素、胰島素相關因子以及脂聯素等炎症因子的水平有關，而運動對乳腺癌生存時間的影響與此相同。本研究未發現運動時間與乳腺癌生存時間的關係，可能與只納入運動時間，而沒有涉及代謝情況有關。

飲酒：飲酒對乳腺癌總生存期的影響存在爭議，有研究認為絕經後飲酒可以增加乳腺癌的死亡風險，也有研究認為飲酒可以降低絕經後患者的死亡風險，與哥本哈根的研究結果一致，本研究未發現飲酒對乳腺癌總生存期和無病生存期有影響，但Marilyn等的研究認為絕經後飲酒的乳腺癌患者複發風險與不飲酒的患者相比複發風險高，可能與飲酒使絕經後女性體內雌激素升高有關。

經濟收入：本次研究發現經濟收入高的ER陰性患者的總生存期較好，文化程度高的ER陽性患者總生存期較好。Bouchardy等研究認為社會經濟地位是乳腺癌患者死亡的獨立影響因素，社會經濟地位低的患者的診斷時間晚通常腫瘤分期晚、特徵不良、沒有能力接受最好的治療方式而導致生存預後比社會經濟地位高的患者差。另外，非裔美洲人相比其他種族患者的生存時間差除了遺傳因素和病理類型的差別外，還與經濟條件差和治療方式受限有關。

近年來，將已知的乳腺癌危險因素納入預測模型以篩檢早期的乳腺癌患者被認為是降低乳腺癌患者死亡率的重要措施。但是乳腺癌危險評分與生存預後的關係鮮有研究。Holm等應用Tyrer-Cuzick預測模型將乳腺癌患者進行危險評分從而分析危險評分與診斷時乳腺癌臨床特徵的關係，結果發現危險評分高的患者以ER陽性居多、並且只在ER陽性患者中發現危險評分高的患者乳腺癌臨床特徵較好表現為組織學分級低、陽性淋巴結少者居多，因此預示乳腺癌生存情況較好。另外該研究將Tyrer-Cuzick預測模型的危險評分與遺傳多態性危險評分相結合得出的結果也認為危險評分越高，發生遠處轉移風險越小。本研究發現危險因素評分越高的乳腺癌患者其總生存期越好，並且只有ER陽性和PR陽性的患者中差異有統計學意義（區別），而在ER陰性和PR陰性患者中差異無統計學意義。針對危險因素評分對乳腺癌患者總生存期的影響還未見其他研究報道，但是與Holm等的研究不同的是我們沒有發現危險因素評分與乳腺癌臨床特徵之間的關係，另外我們的研究發現整體上，危險因素評分對患者的無病生存期沒有影響，但在分層分析中發現ER陰性和PR陰性的患者的無病生存期卻較差。本研究發現危險因素評分對ER陽性和ER陰性患者的結局有不同的影響，有可能與不同分子亞型的致病因素存在差異有關，應用乳腺癌危險因素可以篩查出乳腺癌早期的患者但未必能降低乳腺癌的死亡率。另外，有些因素在乳腺癌發生髮展中具有促進作用，但對總生存期的影響卻有保護作用，如懷孕次數，具體的機制仍需進一步的研究。

註：統計學意義的意思是區別，有統計學意義就是有區別，無統計學意義就是無區別

ER雌激素是受體

PR孕激素受體

BMI：體重指數

【本文由正誠俠醫根據《常見乳腺癌危險因素對患者預後的影響研究》整理，作者為百愛麗，轉載請註明出處，歡迎關注專欄知友問答專欄】

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