CAR-T征程上的腳踏實地：專訪復星凱特王立群博士
▎醫藥觀瀾/報道
【編者按】2017年，被醫藥行業譽為CAR-T元年。這一年8月，諾華的CAR-T產品Kymriah獲批，用於急性淋巴性白血病的治療。幾周後，Kite Pharma的CAR-T產品Yescarta獲批，用於特定類型非霍奇金淋巴瘤的治療。這是人類歷史上首兩款獲批的CAR-T療法，也是美國FDA迄今為止獲批的兩款免疫細胞治療藥物。
CAR-T作為「活細胞」藥物，與傳統藥物的開發有著很大的區別。簡單來說，這類療法是一種極為個體化的治療，從患者的供血中分離T細胞，運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識別和殺傷癌細胞，在體外擴增後再次注入患者體內，達到清除癌細胞的效果。復星凱特總裁王立群博士說：「近年來腫瘤治療領域不斷有新葯上市，包括靶向療法、檢查點抑製劑和各種聯合療法等，確實有效地延長了患者的生存期。但我總覺得這還不夠，雖然生存期延長了幾個月或幾年，但部分患者仍生活在腫瘤複發的陰影之下。現在的CAR-T療法至少在血液腫瘤領域的兩個適應症給絕境中的患者帶來了治癒的希望，這是我們所有的醫藥人都最想看到的結果。」
復星凱特是美國Kite Pharma和復星醫藥去年在上海設立的合營企業，擁有Kite已獲批上市產品Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和後續兩個TCR產品在中國的研發、生產以及商業化的授權許可。今年11月，復星凱特已啟動Yescarta在國內的IND臨床試驗。
那麼，CAR-T技術究竟有怎樣的「魔力」，讓一位一直從事傳統藥物研發的科學家轉行成為細胞治療專業領域的管理者？作為一項新興的技術，是否會有一些局限？未來，免疫細胞療法又會有怎樣的發展可能？讓我們一起走近王立群博士，與這位曾在百時美施貴寶（BMS）、寶潔、阿斯利康及葛蘭素史克（GSK）等跨國葯企出任重要管理崗位、擁有20多年豐富專業技術和管理經驗的科學家，聊聊他的暢想與見解。
葯明康德：您之前一直在跨國企業從事傳統藥物的研發，包括小分子和大分子藥物。為何後來會選擇復星凱特這樣一家專註於CAR-T（嵌合抗原受體T細胞技術）細胞療法研發的公司呢？
王立群博士：博士畢業後的十多年我一直在美國的跨國公司做研發。2007年回國，起初的八年也是加入了跨國企業的中國研發中心，之後萌生了加入初創企業的念頭。
至於為何會選擇CAR-T，是機遇也是巧合。我選擇這個領域的時候，CAR-T還沒有成為「熱詞」，在國內知道的人也很少。因為我想要做一些與傳統小分子大分子藥物不同的東西，於是加入了國內一家同時擁有免疫細胞平台及幹細胞平台的研發公司西比曼生物科技。所以，當復星和Kite在上海成立合營公司的時候，對我個人來說，加入可以說是天時、地利及人和，或者說是水到渠成。在我職業生涯的後半程，能夠站到這樣一個嶄新的、重燃熱血的跑道，我真的覺得很幸運。
葯明康德：看得出來，您一談到細胞療法，真的是非常的興奮！
王立群博士：的確是。現在的CAR-T療法在血液腫瘤領域的兩個適應症里已經被證明給絕境中的患者帶來了治癒的希望，12月初Kite Pharma在2018美國血液學會（ASH）年會上公布了Yescarta的兩年隨訪數據。結果顯示，101例難治性大B細胞淋巴瘤患者接受Yescarta治療，中位隨訪27.1個月後，37％的患者在單次輸注後仍然保持完全緩解。完全緩解是指使用現有最精密的檢測手段，在患者的外周血或骨髓里已經測量不到腫瘤細胞，而不僅僅是腫瘤縮小或帶瘤生存。這些數字意味著，原本已經面臨絕境無葯可治的患者中，超過三分之一的人無瘤生存時間已超過了兩年。這個數據足以讓所有人眼前一亮。
這就是為什麼我一提到細胞療法就這麼興奮。我們每天從事的工作，當它真正應用到臨床，能夠救命，救很多命，那就是我工作的意義！雖然CAR-T細胞療法相比傳統藥物，其研發難度更大，成本也更高，治療程序更複雜，但是看到它能夠給患者帶來這麼好的療效，我們更要知難而進，不斷創新，讓它落地。
葯明康德：那麼，這種療法本身會有一些局限性嗎？如何克服？
王立群博士：作為一項新技術，肯定是有的。去年FDA的批准上市是對CAR-T的有力肯定。既然臨床已經證明它是可行的，那為什麼類似的產品還沒有遍地開花呢？這就說明技術本身還是有很多局限和挑戰要去突破，不是那麼輕而易舉就能實現的。
首先，成功上市的兩款產品針對的是B細胞表面標記CD-19，恰巧要消滅的也是B細胞腫瘤，也就是說，我們並不一定非要找到腫瘤特異靶標，只要殺死CD-19標記的細胞就可以了。於是，不管B細胞是腫瘤細胞還是正常細胞，都會被清除，而人體在一定的時間內對於B細胞的缺失可以耐受，那麼順理成章地因為這些優勢和巧合，第一個CAR-T產品便誕生了。
接下來，我們能不能把這個技術擴展到其他腫瘤靶標上？這就是一個挑戰。首先要求靶點的表達非常特異或專一。其次是製備。由於活細胞的製備過程必須是連續不能間斷的，這對工藝開發的要求非常高。再次，不同患者的自體細胞進入製備流程之後，如何保證最終產品具有統一的質量屬性，從CMC（化學、製造和控制）方面這也是挑戰。所以，在產品開發工藝方面，要不斷研究，不斷改進。
同時，還要考慮如何縮短生產時間，實現更加自動化，減少人工操作可能帶來的偏差，也減少人力成本。另外還有一種思路，取代自體細胞，使用異體細胞（健康供者）製備，以「現貨」方式供應，既可降低成本，又可以解決臨床應用便利問題。
葯明康德：目前在國內免疫細胞療法的開發情況如何？主要面臨哪些機遇和挑戰？
王立群博士：現在國外已經有兩款CAR-T產品獲批，這給了行業很大的信心。這是機遇，同樣也是挑戰。國內的企業和研究機構，在CAR-T研究和開發方面並沒有很深的積累，所以大家都在扎堆做CD-19靶點的產品，誰都不願意過早放棄，都想爭做國內獲批的「第一」，這無可厚非。但從整個行業層面看，投資、研發和臨床資源利用的有效性方面就會比較欠缺，也會面臨商業化後殘酷的競爭。
相比其他研發領域，免疫細胞療法領域我們與國外的差距不算太大，大家幾乎都在同一起跑線上。目前國外獲批的兩款產品，有很多臨床數據還沒有很好地用轉化醫學的手段去研究、去挖掘，就算走在了前面，其實也未必比後面的人知道的多很多。
所以，在國內，如果能夠聚集對免疫細胞治療有熱誠的科研人員，持續創新，把精力用在對的地方，以產品上市和產業化為目標，以惠及患者為最終目的，我相信一定會有好的成果。
葯明康德：那麼，如果我們在這個領域要不落後，持續走在前頭的話，您認為從監管層面看，需要哪些支持？從行業層面看，需要怎樣的努力？
王立群博士：美國和歐盟都明確了CAR-T的葯監申報道路。2017年12月，中國原國家食葯監總局發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》，明確了CAR-T走按照藥品監管的規範路徑。但現在國內還有聲音說，要開放CAR-T作為醫療技術在已備案的醫院進行臨床應用。我認為，CAR-T絕不是一種簡單的技術，它的工藝涉及非常高的質量控制要求，製備過程也非常複雜，具有典型的藥品屬性。
藥物的審批上市需要經歷嚴謹的IND審批，以及1期2期的循證試驗和NDA審批。但如果作為醫療技術，就不在此列。所以我們的擔心是，如果這種聲音持續不斷，也許會影響監管層的思路；如果開放作為醫療技術的路線，可能會由於缺乏統一的標準和嚴格的要求而良莠不齊。那對於整個CAR-T行業的發展以及臨床應用都會起到負面影響。
葯明康德：回到復星凱特，目前除了從Kite引進Yescarta之外，在研發管線方面您是不是還有一些其他戰略布局？
王立群博士：是的。Yescarta是我們第一個產品，也是目前CDE批准的7個IND項目之一，正在臨床試驗階段。
把Yescarta作為首款產品主要有兩個原因。第一，臨床證明這是一個非常好的產品，我們有責任用最快的速度引進中國，讓中國患者也能得到最好的治療，這是責任感；第二，初涉細胞治療領域，我們可以自己慢慢去琢磨、去折騰，但是有一個成功的產品作為引導，幫助我們熟悉研發、生產、申報以及商業化的全過程，對之後獨立持續開發細胞治療新產品也是非常有益的。
復星凱特的策略是先學會走路，再練習跑步，然後學以致用。通過第一款產品的系統學習和實踐，來開發整個創新產品研發管線。除了臨床階段的Yescarta及另外幾款產品之外，我們還有非常創新的針對實體瘤的臨床前Discovery（藥物發現）項目。同時，我們也會充分利用外部各種合作和引進機會來豐富產品管線。
葯明康德：CAR-T藥物的商業化途徑是否與傳統藥物不同？據了解，2017年美國批准的兩款CAR-T產品，都比較昂貴，那麼未來在中國您認為CAR-T產品會如何定價？如何讓老百姓負擔得起這樣的新療法？
王立群博士：從目前獲批的兩款產品看，申報和審批時間都比傳統藥品要短。有幾個原因：首先，這兩個藥用於末線患者的治療，這個階段的患者已經是「無葯可治」，沒有別的治療方案了，所以CAR-T藥物的臨床試驗一般都是單臂，不需要跟其它某藥物進行對照比較，從而臨床試驗時間少、周期短。其次，考慮到優秀的臨床效果和緊迫的市場需求，註冊申報病例要求少且可獲優先審批，產品上市以後的應用數據仍要通報，以了解大批患者使用以後的情況。以Yescarta為例，Kite從IND申報，到NDA批准，一共耗時27個月，其中還包括了FDA的審查時間，這對於傳統藥物來講是不太可能實現的。
當然，一款好葯老百姓能不能負擔得起，在很大程度上與產品的定價有關，但定價又與許多其他因素相關。我們的葯目前正在臨床試驗階段，確實還沒有到確定價格的時候。跟大家期望的一樣，我們也想讓好葯惠及更多患者，我相信一定能夠找到那個平衡點，當然肯定不會是以美國的上市價格進行匯率兌換。
葯明康德：未來5到10年，您認為免疫細胞療法在中國可能發展到怎樣的一個水平？這種療法對於癌症治療可能會帶來怎樣的突破？
王立群博士：我先描述一下人體與腫瘤對抗的情景：人體免疫系統是個防禦系統，一旦發現腫瘤細胞，正常情況下會把它清除/殺死。腫瘤細胞非常「狡猾」，要在患者體內增長，它就必須逃逸宿主的免疫監測。因此它開發了一些機制可以讓宿主的免疫系統對它熟視無睹。其中之一就是通過開啟PD-1/PD-L1信號通路，使得T細胞對腫瘤細胞睜一隻眼閉一隻眼，任其囂張生長。有了這個發現，近年來PD-1/PD-L1抗體葯相當火。那麼，關閉檢查點抑制這個通路，去除了免疫抑制後，T細胞本身也要足夠強大才有用，於是通過CAR-T強化T細胞，給T細胞裝上特定的「導航儀」去再次識別並攻擊腫瘤細胞。檢查點抑製劑與CAR-T這兩類藥物的組合，將會為免疫治療帶來雙劍合璧的突破。
我相信未來免疫療法會有很大的發展空間，檢查點抑製劑不會局限於PD-1/PD-L1，還有很多類似信號通路上的靶點可以開發。T細胞方面，不僅有三代四代CAR-T，也會有針對實體瘤的TCR-T（T細胞受體嵌合型T細胞）獲批。到那時，免疫療法的手段將更強大，選擇也更多，不同的方案組合聯用，可以想像那將是腫瘤治療領域的春天。中國對免疫細胞產業有開放的政策支持，和有力的資金投入，未來5到10年潛力不可估量。但不管科學如何創新，技術如何突破，我們只有腳踏實地，心系對患者生命的尊重，心存對質量精益求精的執念，才能讓科學落地，真正惠及患者。
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