前沿 | 「智能胰島素」防範低血糖，顧臻團隊帶來糖尿病治療新工具
▎學術經緯/報道
根據國際糖尿病聯盟（IDF）的統計，2017年全世界已有4.25億糖尿病成人患者。作為糖尿病大國，中國的患者人數佔全世界總數的1/4！科學家們正在積極應對這一巨大挑戰。
最近，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的顧臻教授與合作者研發了一款名為「i-胰島素」的新型胰島素，皮下注射後可與細胞結合，隨血糖變化智能控釋。動物模型上的實驗驗證，注入這種智能胰島素，可以讓小鼠血糖保持正常水平長達10小時以上，有效防範低血糖風險。這一成果目前正在進行臨床前評估，有望革新胰島素治療方案。相關研究內容發表於最新一期的《美國科學院院刊》（PNAS）。
胰島素是胰腺內胰島細胞分泌的一種天然激素，可以幫助身體降低血糖。對於糖尿病患者來說，無論是1型（自身無法產生胰島素）還是2型（無法對正常水平胰島素做出反應），長期注射胰島素往往是必不可少的治療手段。
然而，用胰島素控制血糖有個難點。當劑量出現偏差，可能會有低血糖的風險，嚴重時導致癲癇、昏迷、甚至死亡的後果。因此，糖尿病患者在注射胰島素的同時，需要堅持不懈地自我監控血糖水平，比如使用血糖儀或埋植身體的持續血糖測量儀，校正注射劑量；日常飲食還要盡量做到定時、定量，避免血糖水平出現大的波動。
生物工程學家顧臻教授帶領團隊一直致力於技術創新，以幫助患者獲得更方便、更可靠的療法。過去幾年裡，他們用可隨血糖響應而釋放胰島素的材料設計了「智能胰島素貼片」（Smart Insulin Patch），讓患者減少注射的痛苦。此外，他們開發了可以模擬胰島β細胞功能的人造細胞來實現胰島素遞送。這次，研究團隊直接修飾胰島素結構，開發的i-胰島素旨在減少低血糖風險。
▲本研究的通訊作者顧臻教授（右）與第一作者王金強博士（左）（圖片來源：UCLA官網）
要知道為什麼能實現這一目的，需要先了解下普通的胰島素如何降低血糖。在與細胞表面的胰島素受體結合後，胰島素會激活細胞內一種叫做葡萄糖轉運蛋白（Glut）的分子往細胞膜上輸送。當葡萄糖轉運蛋白來到細胞表面，就能將血液中的葡萄糖分子「轉運」到細胞內。
如果說普通胰島素就像一把「鑰匙」，打開葡萄糖進入細胞的大門，那麼合成的i-胰島素，「好比一把能調控葡萄糖進入細胞的智能鑰匙，它能隨血糖響應。」顧臻教授介紹。
研究團隊在普通胰島素的基礎上，連上了一個可以將葡萄糖轉運蛋白「堵住」的小分子。並且，這種抑製劑可以受到i-胰島素和血糖濃度的共同調節，動態地與部分葡萄糖轉運蛋白相結合。
具體來說，當血糖濃度快速上升時，比如吃完飯後，i-胰島素可以與葡萄糖轉運蛋白分開，並與胰島素受體結合，幫助打開細胞上供葡萄糖進入的門，幫助血糖恢復到正常水平。而在血糖恢復正常後，藉助抑制分子，i-胰島素可以阻止過多的糖分子進入細胞。
▲i-胰島素作用機理示意圖（圖片來源：PNAS）
為了進一步評估i-胰島素智能調控的潛力，研究團隊將它注射進1型糖尿病小鼠體內。這些小鼠因缺乏胰島β細胞而展現出糖尿病癥狀。皮下注射一針i-胰島素後，這些小鼠的血糖水平在長達10小時的時間內保持正常。更重要的是，在注射第一針後的3小時注射第二針，在不發生低血糖的同時，可進一步延長血糖處於正常水平的時間。
「下一步，我們需要在動物身上，對修飾過的i-胰島素的生物相容性進行系統性的研究，然後考慮是否進行臨床試驗。」 該研究的共同作者、北卡羅萊納大學教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授說， 「如果該類藥物將來獲得成功，那麼將是胰島素治療史上激動人心的進展之一。」
「通過拓展、優化該胰島素修飾物的結構，有望進一步提升其響應能力以及延長其在體內的作用時間，把智能與長效很好結合。」 顧臻教授說。
▲i-胰島素可灌裝於微針貼片，整合成 「智能胰島素貼片「（圖片來源：PNAS）
接下來，研究團隊按計劃還將結合此前的創新技術，繼續開發i-胰島素，製成更方便使用的透皮微針貼片或口服膠囊。
我們祝賀顧臻教授團隊再創佳績，也期待智能胰島素能早日進入臨床，為全球糖尿病患者帶來福音！
參考資料
[1] Jinqiang Wang et al., (2019) Glucose transporter inhibitor-conjugated insulin mitigates hypoglycemia. Proceedings of the National Academy of Sciences. Doi: 10.1073/pnas.1901967116
[2] Zhaowei Chen et al., (2017) Synthetic beta cells for fusion-mediated dynamic insulin secretion. Nature Chemical Biology. Doi: 10.1038/nchembio.2511
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