Advanced Materials | 劉陽/康春生等合作提出免疫調節納米藥物治療腫瘤的新策略

責編 | 兮

免疫療法是當前癌症治療的一大新的方式。迄今為止，基於CAR-T和共刺激免疫細胞或阻斷免疫抑制途徑的抗體免疫療法，已經在癌症治療中獲得了巨大成功。然而，這些免疫療法在治療癌症時，會不受控制地激活全身的免疫效應細胞。這種不可控的免疫激活會將免疫應答損耗在非腫瘤組織中，從而降低免疫療法的治療效率。並且，不可控的免疫激活通常會引起免疫細胞對正常組織的攻擊，造成自身免疫疾病，同時還會分泌大量的細胞因子，導致嚴重的免疫相關不良反應。因此，精確控制腫瘤組織內的免疫激活是實現安全有效的細胞免疫治療的關鍵。

為了避免這種不可控的免疫激活，將免疫調節藥物富集在腫瘤組織從而提高腫瘤局部區域的免疫力是一種有效的策略。最近，南開大學化學學院劉陽研究員團隊和天津醫科大學總醫院康春生課題組合作，在Advanced Materials上發表了題為In Situ Modification of the Tumor Cell Surface with Immunomodulating Nanoparticles for Effective Suppression of Tumor Growth in Mice的研究。該研究中，設計了一種可以在腫瘤組織富集並用免疫激活配體原位修飾腫瘤細胞表面的免疫調節納米粒子（IMN）。通過這種原位修飾，可以精確激活腫瘤內部的浸潤自然殺傷細胞（NK細胞）並將激活NK細胞的抗腫瘤免疫引導向腫瘤細胞，從而將免疫應答空間性地限制在腫瘤組織以獲得高效的抗腫瘤效果。

該IMN具有核-殼結構，其中內核是可以表面同時修飾有免疫球蛋白G（IgG）和苯硼酸（PBA）的雙功能納米結構（nBSA-PBA-IgG）；而殼層由葡萄糖修飾的嵌段聚合物聚（2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼）-b-聚（N-（3-氨基丙基）-甲基丙烯胺）（PMPC-b-PApm/Glu）構成（如圖1所示）。

研究人員證明，低蛋白吸附性的PMPC殼層的包裹可以將納米內核的免疫激活基團隱藏起來，從而抑制IMN在血液循環過程中免疫清除和免疫激活。而在IMN到達腫瘤組織後，由於在酸性環境中PBA和葡萄糖之間的結合力降低，納米粒子表面上的PMPC-b-PApm/Glu從IMN脫離，並釋放雙功能內核nBSA-PBA-IgG。同時，由於腫瘤細胞表面過表達的唾液酸（SA）與PBA的結合力更強，它可以與nBSA-PBA-IgG上的PBA競爭性結合，取代PMPC殼層，使nBSA-PBA-IgG牢固地附著在腫瘤細胞上。這樣nBSA-PBA-IgG實現了腫瘤細胞表面的原位修飾並在癌細胞表面呈遞免疫激活信號IgG。最後，腫瘤浸潤NK細胞通過IgG的Fc區域與NK表面上的Fc受體（FcγRIII; CD16）之間的識別作用被激活，並釋放顆粒酶殺傷腫瘤細胞。因此，這種機制可以實現用NK激活配體原位修飾腫瘤細胞表面，在精確激活腫瘤浸潤NK細胞的同時，將NK細胞免疫引導向腫瘤細胞以獲得高效的殺傷效果（如圖2）。

研究表明，4T1荷瘤小鼠經過IMN的治療，可以有效的激活腫瘤浸潤NK細胞，並且通過分泌促炎性細胞因子來調節腫瘤微環境，同時激活隨後的T細胞免疫協同抑制腫瘤的生長，其對腫瘤的抑制率達到了42.6%。在B16F10荷瘤小鼠模型上，IMN的治療也展現出明顯的治療效果，同時提高了小鼠的生存率。

總的來說，研究團隊提出了一種安全有效的原位激活腫瘤浸潤NK細胞來治療腫瘤的策略。通過將NK激活配體原位修飾到腫瘤細胞表面，可以空間性地將激活的NK細胞免疫引導至腫瘤細胞，實現更有效的腫瘤細胞殺傷。鑒於免疫療法中存在用於各種類型激活免疫效應細胞的配體，我們可以通過結合不同的激活基團來實現更好的抗癌效果，從而進一步開發該方法。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201902542

參考文獻

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