Science 亮點| 邱照鑄組發現酸性pH激活的氯離子通道
責編 | 兮
在生理條件下，人體組織和細胞處於一個酸鹼度相對穩定的環境中，從而確保細胞功能的正常行使。然而，在一些病理條件如組織損傷、腦缺血、炎症和腫瘤中，組織和細胞往往處於一個酸化的環境，這也是這些疾病的一個重要病理特徵。組織異常酸化會引起損傷和細胞的死亡，研究細胞對酸性環境的響應及背後的分子機制將有利於疾病的緩解和治療。1997年 Nature報道，酸性pH會激活細胞表面的ASIC陽離子通道，它們在疼痛和腦缺血中發揮重要的功能【1,2】。除了激活陽離子通道外， 酸性pH還可以激活一種氯離子通道，但是很多年來，編碼這種氯離子通道的基因還是一個未解之謎。
2019年4月26日，美國約翰霍普金斯大學生理系邱照鑄課題組在Science上發表了題為PAC, an evolutionarily conserved membrane protein, is a proton-activated chloride channel的研究論文。文章利用一種高通量細胞熒光小RNA干擾篩選方法，從所有的具有兩次跨膜結構（已知離子通道的共同特徵）的人體蛋白（2725個）中發現了一個未知功能蛋白Transmembrane protein 206 (TMEM206) 為酸性pH激活的氯離子通道，並命名為PAC（proton-activated chloride channel）。
進一步研究發現，PAC是一種具有兩次跨膜結構域的膜蛋白，而且在基因序列上跟已經發現的離子通道沒有相似性。在PAC敲除的多種人體細胞中，電生理記錄發現酸性pH激活的氯離子電流消失；在敲除的細胞中過表達PAC又能重現跟內源通道特性一致的PAC電流。PAC在進化上非常保守，從斑馬魚到人類中都有表達且基因序列相似度高。RNA-sequencing 數據表明，PAC在人體各個組織和器官中都廣泛表達，尤其在大腦中表達最高。
研究人員構建了PAC敲除小鼠並且確認在神經元中PAC電流的缺失。在細胞系的研究表明，酸性病理條件下激活PAC後導致氯離子內流和細胞水腫，進而引起細胞壞死。在體外培養的小鼠神經元中，PAC敲除後可以保護酸處理誘導的神經元死亡。研究人員進一步採用小鼠腦缺血性中風模型，發現PAC敲除小鼠的腦損傷部分減小，術後行為有所改善。
PAC的保守性和組織廣泛表達性，預示著它有著許多重要的未知生理和病理功能。PAC的發現為後續的這些研究打下堅實的基礎，從而為許多跟酸性環境有關的疾病的改善和治療提供了一個新的靶點。
值得一提的是，本文通訊作者邱照鑄教授在博士後期間首次克隆了細胞感受滲透壓的SWELL1氯離子通道，解開了困擾該領域長達三十年之難題，研究成果發表在兩篇Cell雜誌上【3,4】。2016年在約翰霍普金斯大學獨立成立實驗室後，深入探索SWELL1在神經系統的功能，相關研究最近發表在Neuron雜誌上【5】。
邱教授實驗室致力於利用高通量篩選方法鑒定和發現新的離子通道，並探索這些未知蛋白的生理病理功能。邱教授實驗室現誠招博後，期待對離子通道和神經生物學感興趣的優秀博士畢業生加盟！（zhaozhu@jhmi.edu）
原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/364/6438/395
參考文獻
1. A proton-gated cation channel involved in acid-sensing. Nature, 1997
2. Acid-sensing ion channels in pain and disease. Nature Review Neuroscience, 2013
3. SWELL1, a Plasma Membrane Protein, Is an Essential Component of Volume-Regulated Anion Channel.Cell, 2014
4. LRRC8 Proteins Form Volume-Regulated Anion Channels that Sense Ionic Strength. Cell, 2016
5. Glutamate-Releasing SWELL1 Channel in Astrocytes Modulates Synaptic Transmission and Promotes Brain Damage in Stroke. Neuron, 2019
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