Cell | 非酒精性脂肪肝病或找到新靶點——線粒體與內質網協作失敗會引發嚴重肝臟疾病
撰文 | 珊今
責編 | 兮
早在上世紀七十年代，人們就在電鏡下觀察到到了線粒體膜與內質網膜之間存在著緊密接觸【1】，後來人們把這一部分組分稱作線粒體內質網結構偶聯(Mitochondria-associatedendoplasmic reticulum membranes, MAMs)。越來越多的研究表明，MAMs與鈣信號調控、線粒體形態調控【2】、內質網應激【3】、神經退行性疾病【4】等都有密切聯繫。此外，MAMs在磷脂（Phospholipid）代謝中起著獨特作用，磷脂醯絲氨酸（phosphatidylserine,PS）由內質網合成，需要經由MAMs運輸到線粒體，在線粒體中PS可以轉化成磷脂醯乙醇胺（Phosphatidylethanolamines, PE），又可以經由MAMs運回內質網進一步加工成磷脂醯膽鹼（Phosphatidylcholines,PC）【5,6】。儘管在酵母中，研究人員已經發現了這種磷脂代謝可能的轉運作機制【7】，但是在哺乳動物體內我們對這種轉運作機制知之甚少。線粒體融合蛋白2（Mitofusion2,Mfn2）是在MAMs結構里起到物理連接作用的蛋白之一，研究表明線粒體外膜和內質網膜上的兩個Mitofusin2分子可以形成二聚體從而將兩者距離拉近【8】。
2019年5月2日，來自巴塞羅那科學技術研究院的Antonio Zorzano與MariaIsabel Hernandez-Alvarez合作在Cell 上發表文章 Deficient EndoplasmicReticulum-Mitochondrial Phosphatidylserine Transfer Causes Liver Disease，發現Mfn2可以和PS直接互作，並介導PS在線粒體和內質網之間的轉移，肝臟特異敲除Mfn2（L-KO）會引發嚴重的肝臟疾病。
研究人員發現無論是身患非酒精性脂肪肝（non-alcoholicsteatohepatitis , NASH）的病人，還是高脂餵養的鼠（已經誘導出脂肪肝），其肝臟中的Mfn2基因的表達均有顯著下調；並且用誘導NASH的經典飲食餵養的小鼠Mfn2表達水平相較於高脂餵養鼠其Mfn2表達水平更低。
通過在肝臟中特異敲除Mfn2，研究人員確認了Mfn2缺失引起了肝臟的炎症反應以及脂質代謝的紊亂，進一步的實驗發現，Mfn2缺失引起了小鼠肝臟細胞凋亡加劇，細胞增殖加快，以及纖維化和整個肝臟的癌變。用腺病毒重新回補Mfn2在肝臟中的表達則會使得小鼠肝臟的指標恢復正常狀態。這說明Mfn2是產生這一系列表型的根源所在。
之前的報道表明，Mfn2敲除會引起未摺疊蛋白質反應（Unfoldedprotein response , UPR）的加劇，而這一反應產生的效應可以產生類似於凋亡加劇、纖維化以及癌化的表型，所以Mfn2敲除產生效應的機制是不是通過誘導產生了UPR呢？研究人員阻斷UPR通路之後，發現除了脂質代謝以外的所有表型均得到了減輕甚至恢復。那麼這就提示著研究人員，Mfn2在脂質代謝中有可能扮演著關鍵的角色。為了驗證這一點，研究人員分析了L-KO鼠肝臟的脂質差異，發現L-KO鼠的PE和PC含量明顯低於對照組。PS合成酶PSS1和PSS2的表達水平也明顯降低，而這一切都獨立於內質網應激反應。在小鼠肝臟中敲低PSS1和PSS2能夠產生和敲除Mfn2類似的表型。接下來的研究發現，Mfn2可以和PS互作，並且在Mfn2可以在膜上形成PS富集區。而這一選擇性都來源於Mfn2 N端的一段只有20個氨基酸的蛋白序列，因為將其去掉後，原本可以結合PS的Mfn2蛋白也同樣可以結合PC等蛋白了。
最後，作者在已經誘導出NASH的小鼠模型體內過表達Mfn2，發現Mfn2可以減輕誘導出的NASH表型，提示著Mfn2和有可能可以作為一個藥物的靶點。
本項研究證實了磷脂醯絲氨酸的正常產生和轉運對於維持肝臟健康的重要性，並闡明了線粒體融合蛋白Mfn2在其中扮演的關鍵角色，為我們攻克NASH提供了可能的藥物靶點，可謂意義重大。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
製版人：小嫻子
參考文獻
1. Morré, D. J., Merritt,W. D. & Lembi, C. A. Connections between mitochondria and endoplasmicreticulum in rat liver and onion stem. Protoplasma 73, 43-49 (1971).
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3. Simmen, T., Lynes, E. M., Gesson, K. & Thomas, G.Oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum: tight links to themitochondria-associated membrane (MAM). Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes 1798, 1465-1473 (2010).
4. Schon, E. A. & Area-Gomez, E. Mitochondria-associated ERmembranes in Alzheimer disease. Molecular and Cellular Neuroscience 55, 26-36(2013).
5. Vance, J. E. & Vance, D. E. Phospholipid biosynthesis inmammalian cells. Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologiecellulaire 82, 113-128, doi:10.1139/o03-073 (2004).
6. Flis, V. V. & Daum, G. Lipid transport between theendoplasmic reticulum and mitochondria. Cold Spring Harbor perspectives inbiology 5, doi:10.1101/cshperspect.a013235 (2013).
7. Kornmann, B. et al. An ER-mitochondria tethering complexrevealed by a synthetic biology screen.science 325, 477-481 (2009).
8. De Brito, O. M. & Scorrano, L.Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum to mitochondria. Nature 456, 605 (2008).
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