獨家科普 | 醫生傳播HPV謠言太無恥！真相在此！
春節前夕，接連幾條關於HPV疫苗的負面新聞刷爆朋友圈。我們粉絲群里的小夥伴們人心惶惶，紛紛嚷嚷著讓我們調查真相。
我看了一下，高水平的闢謠文章已經陸續出來，但基本上都是針對某一條謠言，更全面闢謠文還未出現。所以，2019的這個春節我把本來打算用來購物、聚會、做美容的時間統統搭在了這上面，力求把所有謠言一網打盡！
要破謠言當然要用專業的方，本文涉及大量術語和邏輯推理，實在看不懂的童鞋可以挑「人話版」看，廢話不多說，這就上乾貨！
謠言 1
HPV疫苗導致宮頸癌發病率不降反升？
上面文章截取自名為「陳一文顧問」的微博【1】，微博中的文章翻譯自法國一位醫生的個人網站（注意，不是發表在正規科研雜誌上的科學文獻）【2】。我順藤摸瓜找到了法國醫生Dr. G Delépine的網站，看到了那篇文章。
剛看到網文，真的被封面那張曲線圖震住了！這張圖片統計的是英格蘭1990-2014年間不同年齡階段人群的宮頸癌發病率（每10萬人中的發病人數）。很明顯，自2004年起在25-29歲人群中得宮頸癌的比例突然升高，2012-2014年20-24歲人群也略有升高，而那位法國醫生把這個現象歸結為英格蘭宮頸癌疫苗的全面普及！
於是，我順著網文搜到這張數據圖的原始來源【3】，該圖片來自科學期刊Preventive Medicine 2018年的一篇文章，仔細把原文看完之後，啼笑皆非。
第一條
英格蘭是2008-09年開始給12-18歲女性普及HPV疫苗，而曲線中的拐點發生在2004，難道英格蘭群眾「未卜先知」提前得上了宮頸癌？而且，假設是疫苗引起的發病率上升，上升最厲害的應該是20-24歲人群才對（因為2008年接種的12-18歲人群到了2014年是18-24歲）而不是未被普及的25-29歲人群。對此，造謠的法國醫生沒有解釋一句。
第二條
那2004年究竟發生了什麼，讓25-29歲英格蘭女性宮頸癌人數程指數上升呢？原來，2004年有一個政策上的變化，英格蘭首次宮頸篩查邀請年齡從20歲增加到25歲（到年齡後，英國公共衛生部會給女性公民發信邀請她去查。）
文章分析
2004年之前通過早期篩查發現問題的25歲以下人群經過治療，把宮頸癌的苗頭扼殺在了搖籃中，到26、27歲複查的時候已經沒有問題了。而2004年把第一次篩查年齡改為25歲後，2004年25-29這個年齡段之前沒有做過塗片篩查的女士，發現宮頸癌的比率自然會上升。
第三條
那2012年究竟發生了什麼，讓20-24歲英格蘭女性宮頸癌人數也上升了呢？原來，2012年政策又變了，首次宮頸篩查邀請年齡再次從25歲修改到24.5歲，2012年20-24歲宮頸癌比率的升高是24.5-25歲這波首次篩查人群帶來的。
上圖解釋的非常清楚，20-24.5歲宮頸癌比率沒有明顯變化，24.5-25歲人群的比率上升，說明2012年後20-24年齡段的宮頸癌比率升高主要來自24.5-25歲人群的比率上升。
人話版（2004-2014年英格蘭20-24歲、25-29歲女性宮頸癌比率的波動是政策改變引起的，跟HPV疫苗沒有關係。）
第四條
最後，原文中還討論了HPV疫苗的效果問題。
文章提到，有人會認為在HPV疫苗全面普及後，宮頸癌的發病率應該立刻顯著下降才對，然而從數據看這種情況並沒有發生。作者認為，在2014年考察疫苗效力還為時過早，因為從病毒感染到宮頸癌發病需要的時間很長（業內普遍認為需要10年以上的時間）而疫苗只能防感染，並不能抑制發病，所以文章中涉及到的患宮頸癌患者應該是在接受注射疫苗之前就已經感染了HPV病毒。
同樣，原文的這些重要討論部分被法國造謠醫生全部忽略，隻字不提。
另外，那位法國醫生還引用了澳大利亞、瑞典、挪威的統計數字，看似很有道理但同樣經不起推敲，比如澳大利亞這個。
澳大利亞從2007年開始給12-13歲女性免費注射HPV疫苗，部分14-26歲的女性在有限時間內也接受了疫苗。而法國醫生並沒有截取涉及面更廣的12-13歲女性的追蹤結果，反而用的是的14-26歲人群的結果，這是為什麼？
我上澳大利亞政府網站，下載了原始數據【4】稍微一分析就發現了真相
原來小於20歲人群宮頸癌發病率並沒有像法國醫生希望的大幅度增加，所以這個數據也被她選擇性的忽略了。
讓我再根據下載的數據做個圖給大家看看。
這是我根據政府官網公布的數據做的折線圖，很明顯，最應該受到疫苗影響的19-20歲人群（因為2007年她們在12-13歲的時候被普及了HPV疫苗，到了2014年應該是19-20歲）的發病率保持平穩；受疫苗影響較小一點的20-24歲人群（因為2007年她們在14-17歲的時候被普及了HPV疫苗，疫苗普及率並沒有12-13歲的高）雖有波動但是根據1989-2014年來的所有數據來看，這種波動屬於正常範圍；唯一值得懷疑的是25-29和30-34歲人群的發病率確有一些升高的趨勢。
於是我又好奇的選了其他不可能受到疫苗影響的年齡組做了折線圖
咦，40-44歲年齡組在2007-2014年的宮頸癌發病率也升高了耶？！
人話版
最應該受影響的年齡組發病率沒有變化，不該或者不太應該受影響的年齡組發病率卻升高了。而那位法國說謊家又一次「巧妙」的截取了有利於她的數據片段來進行造謠！
因為還有很多要科普的內容其他兩個國家的數據就不一一分析了，總之，這篇來自法國個人網站的極端偏激文章被國內的「有心人士」翻譯並傳播，嚇破了很多人的膽。
對了，翻譯這篇文章的陳一文顧問，曾在微博里自詡「說英文的時候思維都是英文的」，外語這麼好就不會順著法國造謠醫生的索引查看一下原文獻，下載一下原始數據嗎？是看不懂啊還是看懂了故意不想告訴圍觀群眾？
真相
根據醫學專業期刊CANCER PREVENTION RESEARCH（影響因子：4.021）【5】，BMJ-BRITISH MEDICAL JOURNAL（影響因子：23.259）【6】，Lancet Oncol 《柳葉刀-腫瘤學》（影響因子：36.418）【7】發表的數據：
四價疫苗對hpv 6、11、16、18引起的【宮頸原位腺癌】和【宮頸上皮內瘤樣病變】的預防效果為98%；【外陰上皮內瘤樣病變】效果為100%，【陰道上皮內瘤樣病變】效果為100%；hpv6、11引起的【生殖器疣】預防效果為98.9%。
二價疫苗對hpv 6、18引起的【宮頸原位腺癌】和【宮頸上皮內瘤樣病變】的預防效果為94.9%。
而男性注射hpv疫苗會有什麼效果呢？根據醫學專業巨刊New England Journal of Medicine《新英格蘭醫學雜誌》（影響因子79.258）兩篇文獻中的數據【8、9】：
四價疫苗對hpv 6、11、16、18引起的【生殖器疣】、【肛周上皮內腫瘤】和【肛門上皮內瘤樣病變】的預防效果分別為89.4%、100%、77.5%。
有的粉絲問我，會不會有疫苗沒有滅活好，注射以後「在體內復活」的可能？
完全不可能！
這是人類乳頭狀瘤病毒HPV的模型，它是由蛋白質外殼和病毒DNA組成，只有他們是一個整體才會感染細胞的活性。
不同的HPV病毒亞型有不同的蛋白質外殼。而咱們的hpv疫苗里的抗原是用生物工程辦法表達出來的衣殼蛋白L1（圖片中像一朵花的那個）而已，並不是整個病毒，自然不可能具有病毒活性。
另外，很多疫苗反對者拿疫苗中的鋁佐劑來說事，自然也是十分牽強。鋁佐劑可以在注射部位引起局部炎症增加疫苗效果, 但也通過和抗原的結合來降低全身和局部反應的嚴重程度。鋁佐劑已在全球數十億劑疫苗中使用了 70多年, 並有很好的安全記錄。美國人類疫苗中允許的鋁佐劑的最大含量為0.85 毫克【10】而目前已經上市的2價和4價hpv疫苗鋁佐劑分別是0.225和0.5mg【11】【12】。
人話版
hpv疫苗對於預防女性【宮頸癌原位腺癌】、【外陰上皮內瘤樣病變】、【生殖器疣】等和男性【生殖器疣】、【肛周上皮內腫瘤】和【肛門上皮內瘤樣病變】有非常顯著的效果，而且不管是疫苗針劑中的抗原還是佐劑都不會有誘發癌症的可能。
謠言 2
HPV疫苗導致生育率降低？
這個謠言源頭來自一篇來自國外的科學文獻【13】。
要闢謠這個還是比較容易的。
雖然讀博士以來看過的文獻不計其數，但是依然覺得痛苦。所以在看文章正文之前我會先看這篇文獻出自哪個雜誌？作者是什麼背景？再結合題目、摘要才決定要不要細看。
這篇文章來自一個叫Journal of Toxicology and Environmental Health（毒理學與環境衛生）的雜誌，一看就跟流行病學、醫學扯不上太大關係，而且2017年影響因子是2.706，並不高。
然後再看看作者的背景：
作者Gayle DeLong 來自—紐約市立大學柏魯克分校經濟與金融系。
所以，這是一篇發表在非醫學專業的期刊、由非醫學專業作者寫的文章。
在文章最後的Conflict of Interest （利益衝突）部分也很值得一說：
原來作者的女兒曾經因為疫苗傷害申請過索賠，但是因為沒能按時提交申請而被駁回。這激起了我的好奇心，想看看這位不幸的媽媽到底如何為了孩子一步步發現「真相」。
很可惜，她的文章讓我失望了。很顯然作為一個金融學家，她對於流行病學方面的知識不太了解，即使我這個外行，也能發現問題。
首先我大概介紹一下文章內容：
首先，她根據美國疾控中心WONDER資料庫的信息總結出自2007年起美國嬰兒出生率大幅下降。然後她又利用全國健康和營養體檢調查（NHANES) 里的數據來研究懷孕概率這個【反應變數】是否會受到接受 hpv 疫苗等【解釋變數】的影響。
她發現在從未接種過 hpv 疫苗的婦女中, 約61% 的人至少懷孕一次, 而在接種過疫苗的婦女中, 只有35% 的人懷孕。在已婚婦女中, 77% 沒有接種疫苗的婦女懷孕, 而在接種疫苗的婦女中, 只有51% 懷孕。在從未結過婚的婦女中, 44% 沒有接種 hpv 疫苗的婦女懷孕, 28% 的接受 hpv 疫苗的婦女懷孕。
乍一看還挺有說服力的，那問題出在哪兒呢？最明顯的bug就是她故意避開了可能影響懷孕率的最重要的協變數—避孕方法的使用。事實上，在她搜索的NHANES資料庫里，有關「採用避孕藥」和「沒有採取避孕措施」的數據連我這個小白都可以輕易查到。
那麼，她為什麼沒有用這兩項數據納入她的分析呢？而且，她還「巧妙」的偷換概念，把「是否結婚」的變數代替了「是否避孕」?
也就是說，明明有更直接的證據卻選擇「曲線救國」的方法，原因只有兩個：要麼說明她實在太外行搞不清楚主次；要麼就是故意隱瞞，因為如果採用「避孕措施」為變數，整篇文章的數據可能就全盤顛覆了（我個人傾向第二個可能）。不僅僅是避孕率，肥胖、疾病、吸煙或任何其他因素都可能對生育率產生重要影響，這些她也隻字未提。
另一個大bug就在於「注射次數」跟「懷孕可能性」這兩方面的相關性。如果真是疫苗注射引起的不孕，那麼這兩個變數之間應該是正相關關係，而文章中只有注射一次和三次跟非注射比有顯著性差異，注射兩次的則沒有，說明這兩者並不存在劑量 - 反應關係。
人話版
這是一篇發表在非醫學類期刊、由非醫學專業並且有反疫苗傾向的作者寫的文章。文章內容避重就輕、漏洞重重，不值一提。
真相
根據美國獨立性民調機構和智庫機構Pew Research Center皮尤研究中心的報道【15】，從2007年開始, 美國出生率大幅下降與經濟衰退有關。在2007年至2008年國家一級出生率變化的幅度與上一年人均收入變化和房價變化的幅度之間發現了強有力的聯繫。另外，出生率變化的幅度與國內生產總值以及首次申請失業救濟的變化幅度之間, 也發現了強有力的聯繫。
另一個真相是，hpv疫苗不僅不會降低懷孕能力，在有性傳播感染或盆腔炎史的女性 (即感染 hpv 的高危群體) 中, 接種hpv 疫苗還會增加懷孕概率，因為hpv 病毒感染與精液質量下降和懷孕率下降有關【16】。
人話版
2007年起的美國出生率大幅下降與尚未恢復的經濟衰退有關，對於感染hpv的高危群體，hpv疫苗的注射可以提高懷孕概率。
謠言 3
HPV疫苗導致卵巢衰竭、殘疾和死亡？
這個謠言又是來自「用英語思維」的某顧問。他的所有反疫苗「證據」翻譯自美國一個反疫苗網站http://LearnTheRisk.org（別被.org嚇壞了，任何人都可以申請，它和.com一樣可以用於任何場合，包括盈利和非營利組織、機構、團體）。
http://LearnTheRisk.org的創始人Brandy Vaughan，自稱來自醫藥公司的業內人士，其實她只不過曾經是默克負責銷售止疼葯的醫藥代表，並不是免疫學家或疫苗研究人員。在她的網站里疫苗風險被無限誇大，他們反對給孩子注射所有疫苗，他們認為得麻疹或小兒麻痹症並不是什麼大不了的事情。他們甚至反對化療、放療等所有傳統治療癌症的醫學方法，而鼓勵你購買他們網站的排毒品和保健品去抵禦所有疾病。
我仔細翻看了該網站列舉的68條科學文獻（裡面當然還包括了上面被闢謠的兩篇）這些論文要麼期刊影響因子很低, 要麼已被期刊撤回,要麼有利益衝突。它們不是大規模的流行病學研究，大多數文章來自另人同情的個案報道，它們甚至不是小規模的人體臨床試驗。
所以，真的懶費口舌去一一破解，因為相對於這些無力的證據，能證明hpv疫苗安全性的證據簡直是壓倒性的。
真相
hpv疫苗的安全性得到了對20萬年輕婦女的大規模研究的支持，作者指出, "這項研究沒有發現9至26歲女性在接受 hpv4價疫苗接種後出現安全問題的證據"【17】。
另一項針對100多萬婦女的大型研究沒有發現 hpv 疫苗接種婦女增加了自身免疫性疾病和靜脈血栓栓塞性疾病的風險【18】。包括250多萬人在內的100多項 hpv 疫苗安全研究, 沒有發現可能導致嚴重傷害的風險增加【19】。
美國疾控中心根據 8年的 hpv 疫苗臨床和流行病學研究沒有發現疫苗與多發性硬化和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關【20】。
一項針對300多萬斯堪的納維亞婦女的研究發現, 疫苗與脫髓鞘疾病之間沒有聯繫【21】。
有關hpv疫苗安全性的大規模高水平的研究報道舉不勝舉。
值得一提的是，「是葯三分毒」，疫苗當然難免會有副作用，hpv疫苗的最常見的副作用是注射部位疼痛、發紅和腫脹，發燒或者無力，噁心，肌肉或者關節疼痛，眩暈，更嚴重的副作用是過敏反應，但這是極為罕見的【22】。
總結
1、注射hpv疫苗不會提高宮頸癌發病率，相反，該疫苗對女性【宮頸癌原位腺癌】男性【肛周上皮內腫瘤】等疾病有優秀的預防效果；
2、注射hpv疫苗不會影響生育能力，相反，對於hpv高危感染人群接種疫苗還有助於提高懷孕率；
3、反疫苗的所謂證據蒼白無力，相反，證明疫苗安全性的大規模研究報道是舉不勝舉的。
4、HPV疫苗帶來的益處遠大於可能的副作用，有條件的姐妹們，咱該打還得打啊！
丁媽說
通過接種疫苗，天花已經滅絕，脊髓灰質炎、麻疹、新生兒破傷風等疾病發病率巨幅下降，疫苗保護人類的健康是不爭的事實。希望通過這篇文章，能讓已經注射了HPV疫苗的和正打算去注射的你們得到一些安慰，你們的決定是科學的有遠見的，這錢和精力沒有白花。值得深思的是反疫苗組織在國外並不少見，但都沒能掀起太大波瀾，而幾個來路不明的大V就攪得我們人心惶惶，闢謠之路遠兮，我們做科普的還將上下而求索。感謝在我們粉絲群里做過精彩疫苗講座的劉沛誠老師對本文的修改指正。感謝大家能看完我這冗長的科普，如果您覺得文章很有料就請大家鼓勵下我們吧：
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沒讀過參考文獻怎麼寫文章
1、https://www.weibo.com/u/1269923485?is_hot=1
2、http://docteur.nicoledelepine.fr/paradoxical-effect-of-anti-hpv-vaccine-gardasil-on-cervical-cancer-rate/
3、A Castanona, P Sasienia Is the recent increase in cervical cancer in women aged 20-24 years in England a cause for concern? Preventive Medicine 107 (2018) 21-28
4、https://www.aihw.gov.au/reports/cancer-screening/cervical-screening-in-australia-2014-2015/data
5、Kj?r SK, Sigurdsson K, Iversen OE, et al. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res 2009;2:868–78.
6、Dillner J, Kj?r SK, Wheeler CM, et al. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ 2010;341:c3493.
7、Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012;13:89–99;Suppl Appendix, Table 3.
8、Giuliano A, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med 2011;364:401–11.
9、Palefsky J, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2011;365:1576–85.
10、Hogenesch H. Mechanism of immunopotentiation and safety of aluminum adjuvants. Front Immunol. 2013;3:406. Published 2013 Jan 10. doi:10.3389/fimmu.2012.00406
11http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf
12http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.pdf
13、Gayle DeLong (2018) A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who received a human papillomavirus vaccine injection, Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 81:14, 661-674, DOI: 10.1080/15287394.2018.1477640
14、https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/participant/information-collected.htm
15、http://www.pewresearch.org/wp-content/uploads/sites/3/2010/10/753-birth-rates-recession.pdf
16、McInerney, K. A., Hatch, E. E., Wesselink, A. K., Mikkelsen, E. M., Rothman, K. J., Perkins, R. B. and Wise, L. A. (2017), The Effect of Vaccination Against Human Papillomavirus on Fecundability. Paediatr. Perinat. Epidemiol., 31: 531-536. doi:10.1111/ppe.12408
17、Klein NP, Hansen J, Chao C, Velicer C, Emery M, Slezak J, Lewis N, Deosaransingh K, Sy L, Ackerson B, Cheetham TC, Liaw KL, Takhar H, Jacobsen SJ. Safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine administered routinely to females. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012 Dec;166(12):1140-8. doi: 10.1001/archpediatrics.2012.1451. PubMed PMID: 23027469.
18、Hviid A, Svanstr?m H, Scheller NM, Gr?nlund O, Pasternak B, Arnheim-Dahlstr?m L. Human papillomavirus vaccination of adult women and risk of autoimmune and neurological diseases. J Intern Med. 2017 Oct 18. doi: 10.1111/joim.12694. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29044769.
19、Phillips A, Patel C, Pillsbury A, Brotherton J, Macartney K. Safety of Human Papillomavirus Vaccines: An Updated Review. Drug Saf. 2017 Dec 26. doi: 10.1007/s40264-017-0625-z. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 29280070.
20、Scheller NM, Svanstr?m H, Pasternak B, Arnheim-Dahlstr?m L, Sundstr?m K, Fink K, Hviid A. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):54-61. doi: 10.1001/jama.2014.16946. PubMed PMID: 25562266.
21、Hviid A, Svanstr?m H, Scheller NM, Gr?nlund O, Pasternak B, Arnheim‐Dahlstr?m L (Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark; Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden). Human papillomavirus vaccination of adult women and risk of autoimmune and neurological diseases. J Intern Med 2018; 283: 154–165.
22、https://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv-vaccine.html#monitor
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