Abemaciclib獲批HR+/HER2-乳腺癌一線療法，生存期翻倍

近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准禮來公司的CDK4/6抑製劑Abemaciclib（商品名VERZENIO）聯合芳香化酶抑製劑，用於絕經後激素受體（HR）陽性、且人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳腺癌一線治療。

什麼是激素受體陽性乳腺癌？

乳腺的正常工作有賴於多種激素的協調作用，尤其是雌激素和孕激素，而這些激素必須與細胞內的特異性蛋白質相結合才能發揮作用，這些特異性的蛋白質叫做雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）。

當細胞發生癌變時，仍有可以正常發揮作用的雌、孕激素受體，癌細胞的生長也同樣受雌、孕激素的調控，這類腫瘤稱為激素依賴性腫瘤。大約60%的乳腺癌都是激素依賴性腫瘤。

當乳腺癌患者體內的雌/孕激素與癌細胞的雌/孕激素受體結合時，就如同一把鑰匙開一把鎖一樣，打開了癌細胞生長、分裂的開關。如果癌細胞ER/PR表達陽性，則腫瘤細胞的生長和增殖受雌、孕激素的調控，此時內分泌治療有效，這類患者稱為「激素受體陽性乳腺癌」。

什麼是「HER2陰性乳腺癌」和「轉移性乳腺癌」？

驅動乳腺癌生長的三種受體分別是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）。乳腺癌患者在確診時會進行這三種受體的檢測，根據受體以及基因突變情況將乳腺癌分為管腔Luminal A、Luminal B、HER2陽性、三陰乳腺癌四種類型。HER2陰性乳腺癌，就是指不存在HER2過表達的乳腺癌類型。

轉移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的階段。在這一階段，癌細胞已擴散到乳房以外的其他部位，最常見的是肺部、腦部和骨骼。

過去三十年里，儘管相關治療方案有所增加，但目前尚沒有能夠治癒轉移性乳腺癌患者的藥物。在確診後，存活期超過5年的患者僅有26.9％。因此，治療的主要目的是儘可能延緩疾病進展，改善或至少維持患者的生活質量。

Abemaciclib療效如何？

此次FDA批准Abemaciclib聯合芳香化酶抑製劑用於絕經後HR+/HER2-的轉移性乳腺癌，是基於該藥物的MONARCH 3 III期試驗數據。

MONARCH 3是一項隨機雙盲、安慰劑對照、多中心開放性III期試驗，研究共入組493例HR+/HER2-的絕經後晚期、既往未接受過挽救治療的乳腺癌患者，以2:1隨機分配接受Abemaciclib+阿那曲唑或來曲唑（Abemaciclib組）和安慰劑+阿那曲唑或來曲唑（安慰劑組）治療，旨在評估兩者的療效和安全性。主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點包括：總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。

研究結果顯示，Abemaciclib組PFS達到28.2個月，安慰劑組PFS 14.8個月，前者顯著延長PFS 13.4個月，將近延長一倍！Abemaciclib組的平均反應持續時間為27.4個月，而對照組為17.5個月。Abemaciclib組ORR達到55.4%，安慰劑組ORR 40.2%，提高了15.2%。各個亞組患者均觀察到Abemaciclib的療效。Abemaciclib組聯合方案耐受性較好，常見的AE包括腹瀉，中性粒細胞減少和乏力等。

推薦Abemaciclib起始劑量與芳香酶抑製劑聯合應用，每天兩次，每次150毫克。

Abemaciclib是個什麼葯？它為何有效？

Abemaciclib是一種CDK4/6抑製劑，它是全球獲批的第3款CDK4/6抑製劑，其他兩款分別是輝瑞的Palbociclib（帕博西林），諾華的Ribociclib（瑞博西林）。

周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6 是細胞周期的關鍵調節因子，通過與cyclin D形成複合物，磷酸化Rb，釋放E2F，觸發細胞周期從DNA合成前期（G1期）進入到 DNA 複製期（S1期），從而促進進腫瘤的生長。

在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關鍵下游靶標。因此，CDK4/6抑製劑阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，也就抑制了乳腺癌細胞的生長。因此，Abemaciclib有望能控制乳腺癌的進展，改善病情。

2017年9月，FDA批准Abemaciclib聯合氟維司群用於內分泌治療後HR+/HER2-晚期乳腺癌伴疾病進展的患者，以及單藥用於接受過內分泌治療和化療的HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者。通俗的講，獲批的是二線治療方案。

此項獲批是依據一項III期臨床試驗結果，入組經內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者669例，隨機分到Abemaciclib+氟維司群聯合組和氟維司群單葯組。

結果顯示，聯合組的中位PFS為16.4個月，而單葯組患者中位PFS為9.3個月。Abemaciclib使患者的PFS有顯著改善，因此獲批作為經內分泌治療後進展的HR+/HER2-乳腺癌二線治療。

Abemaciclib最常見的不良反應為腹瀉（90.2%）、疲勞（65.2%）、噁心（64.4%）、食慾降低（45.5%）、腹痛（38.6%）、白細胞減少（27.4%）和嗜中性粒細胞減少（22.3%）。

3級不良反應中，腹瀉佔19.7%，疲勞為12.9%，噁心為4.5%，食慾下降為3.0%，腹痛為2.3%。唯一一個4級不良反應為嗜中性粒細胞減少症，4.6%的患者出現嗜中性粒細胞減少症。

這項批準是一個重要的里程碑，因為它表明Abemaciclib聯合芳香化酶抑製劑可顯著減少HR+/HER2-轉移性乳腺癌的腫瘤大小和延緩疾病進展！不光在二線治療中見到效果，一線治療也不遑多讓，對於兇險異常的轉移性乳腺癌患者而言是一件值得高興的事情。

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