生物性別影響癌症類型的腫瘤演變

近日《自然》雜誌發表的一篇文章，根據跨越近2000種腫瘤和28種癌症的基因組分析，一個人的性別可以影響他們發展的致癌突變種類。

結果顯示，在生物學上男性和生物學女性中發現致癌突變的顯著差異 - 不僅包括潛伏在腫瘤中的突變數量，還包括那裡發現的突變種類。例如，來自女性的肝腫瘤更有可能攜帶由「錯配修復（mismatch repair）」的DNA修復系統缺陷引起的突變；而患有任何癌症的男性更有可能表現出DNA的變化，這種變化或與自身用兩條斷裂的DNA鏈修復DNA的過程有關。

這些偏見可能使研究人員了解腫瘤如何在性別中發展和演變的關鍵生物學差異。（該研究沒有考慮捐贈組織樣本的人的性別，這可能與他們的生理性別不同。）這項工作上個月作為bioRxiv伺服器1的預印本出版。

亞利桑那州立大學坦佩分校的遺傳學家Kenneth Buetow說，這些數據增加了人們越來越多的認識，即性別在癌症中很重要，而不僅僅是因為生活方式的差異。例如，肺癌和肝癌在男性中比在女性中更常見 - 即使在研究人員控制吸煙或飲酒的差異之後。然而，這種偏見的根源尚不清楚。「這是癌症研究組合中一個顯著未被充分研究的組成部分，」Buetow說。「有一個普遍的假設，直到最近才進行正式測試，不存在顯著差異。」

映射突變

2014年，美國國立衛生研究院開始鼓勵研究人員考慮臨床前研究中的性別差異，例如，在研究中包括女性動物和女性細胞系。此後，一些研究發現某些癌症類型的蛋白質編碼基因突變頻率存在性別相關的偏倚，包括一些腦癌2和晚期黑色素瘤3。

但是，目前尚未經過同行評審的bioRxiv預印本是迄今為止對腫瘤基因組性別差異最全面的研究，Buetow說。它不僅在編碼蛋白質的基因中發現突變，而且還在具有其他功能的廣闊DNA中發現突變，例如控制何時打開或關閉基因。該研究還比較了許多不同癌症的男性和女性基因組，這可以讓研究人員獲得額外的DNA突變模式，部分原因是通過增加樣本量。

加州大學洛杉磯分校的遺傳學家保羅·布特羅斯及其同事分析了國際癌症基因組聯盟收集的全基因組序列。他們研究了已知可導致癌症的174種突變頻率的差異，並發現其中一些突變在男性中發生的頻率高於女性，反之亦然。當他們更廣泛地看待基因組中DNA片段的丟失或重複時，他們發現有4,285個性別偏見基因分布在15條染色體上。

當腫瘤發展過程中出現一些突變時，也存在差異，這表明某些癌症在男性和女性中遵循不同的進化途徑。

布特羅斯和他的同事們也研究了DNA變化的特定模式。在某些情況下，這些模式可以反映突變的來源。例如，煙草煙霧在DNA中留下了特定的特徵。

總而言之，該團隊發現了一種性別更頻繁發生的八種突變模式。例如在所有癌症中，97％的來自女性的樣本具有特徵性DNA特徵，其特徵在於錯配修復中的缺陷。但只有89％的雄性來源樣本具有這些模式。在肝癌中，差異更為極端，88％的女性表現出這種特徵，而男性則為58％。

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遺傳分裂

布特羅斯說，這種偏見暗示了導致突變的過程中的基本生物學差異。這些差異讓他的團隊感到意外：「我們期待突變數量的差異，而不是類型，」他說。「例如，女性可能比男性更容易受到煙草煙霧的影響。我們沒想到會有新的流程。「

結合起來，結果強調了性別會計的重要性，不僅在臨床試驗中，而且在臨床前研究中，布特羅斯說說，這樣做最終可以讓研究人員確定布特羅斯及其同事發現的許多差異的根源。他的實驗室發表了一份關於bioRxiv的預印本，該預印本可以發現肝臟腫瘤中基因活性的性別差異。

在某些人群中，男性患肝癌的概率大約是女性的三倍，而且在某些國家，其發病率正在上升。「更好地了解其病因可能會變得非常重要，」Buetowsays說。「我們希望在預防策略和治療方面超越我們的目標。」

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