非小細胞肺癌質子和重離子放療的臨床研究進展

05-10

四川省腫瘤醫院郎錦義教授關於非小細胞肺癌質子和重離子放療的臨床研究進展的論文，認為質子重離子對該類腫瘤疾病的治療效果趨勢良好。

放射治療是目前非小細胞肺癌治療的主要手段之一，約７０％的ＮＳＣＬＣ患者在治療中接受了放療。質子治療（ｐｒｏ－ｔｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＰＴ）和重離子放療（Ｈｅａｖｙｉｏｎｒａｄｉｏｔｈｅｒａ－ｐｙ，ＨＩＲＴ）都屬於粒子治療（Ｐａｒｔｉｃｌｅ　ｔｈｅｒａｐｙ），相對於光子放療和電子線治療，在穿過人體組織時粒子線的質量更大、速度更快、能量更高，對周圍組織的散射極少，且在到達一定深度後可以釋放大量的能量，而在其後的組織中釋放的能量又急劇下降，從而在放療深度－劑量曲線上形成陡峭的布拉格峰（Ｂｒａｇｇ　ｐｅａｋ），因此理論上可使腫瘤組織在接受高劑量的同時降低周圍正常組織的受量。臨床和研究中採用質子放療和重離子放療，可能會將布拉格峰擴展或疊加以適應不同的腫瘤大小。這兩種粒子放療的理論優勢在ＮＳＣＬＣ患者治療的臨床應用中顯現出更為理想的劑量學參數，尤其是降低了脊髓、食管、心臟等危及器官的劑量，從而減少不良放射反應的發生。此外由於質子和重離子放療還能夠到達更深位置的腫瘤，對乏氧和放療耐受的腫瘤也可發揮一定的作用，下面就非小細胞肺癌質子和重離子放療的最新臨床研究進行一綜述。

１　ＮＳＣＬＣ的質子放療

質子放療雖然具有更優化的劑量學參數，但其在胸部腫瘤放療中的應用一度被推遲，這是由於胸部腫瘤的放射治療更容易受不確定因素的影響，如腫瘤運動、放療計劃的優化和放療質量的保證等。直到以四維ＣＴ為基礎的運動分析、管理技術的完善以及新的計劃演算法得以實施，質子放療才開始成功運用於胸部腫瘤治療。上世紀９０年代中期，洛瑪琳達醫學中心成功的將質子放療應用於前列腺癌，而後又實現了質子放療治療早期ＮＳＣＬＣ的技術管理，此後質子放療在ＮＳＣＬＣ的臨床和研究不斷發展。

１．１　早期ＮＳＣＬＣ的質子放療：

Ｂｕｓｈ等總結了採用質子放療ＮＳＣＬＣ患者１２年的臨床和研究經驗，首先進行了不可手術或拒絕手術早期ＮＳＣＬＣ患者放療方案的劑量遞增試驗，採用５１Ｇｙ／１０ｆ的加速大分割治療方案。經多年發展，在相同的放療次數下將放療總劑量由５１Ｇｙ遞增至６０Ｇｙ及７０Ｇｙ，並將４年總體生存率從１８％提高到了３２％和５１％（Ｐ＝０．００６），而不良反應並未增加，且在周圍型肺癌和中央型肺癌的患者中都獲得了較好的結果，因此該中

心也將７０Ｇｙ／１０Ｆ方案作為質子放療Ｔ１Ｎ０Ｍ０患者的標準治療方案。Ｏｓａｍｕ等回顧性分析Ｉ期不可手術周圍型ＮＳＣＬＣ患者質子放療的療效（ｎ＝７０），通過４～２６次分割，放療劑量５２．８～８０Ｇｙ，中位隨訪４１個月，３年的ＯＳ達到７２％，局部控制率（ｌｏｃａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ，ＬＣ）８１％，而３級以上放療不良反應僅５．６％。

現有研究報道早期中央型肺癌患者行立體定向放射治療後高級別放射副反應風險明顯增加，在ＲＴＯＧ－０８１３中報道了顯著的副反應，１２Ｇｙ×５ｆ組患者３級以上副反應發生率為２１．２１％。Ｂｒｙａｎ等研究ＳＢＲＴ治療早期中央型ＮＳＣＬＣ患者，結果發生３級以上副反應的患者和未發生３級以上副反應的患者在腫瘤直徑大小上具有明顯差異，為了降低腫瘤較大患者高級別放療副反應的發生風險，不得不降低放療有效生物劑量。Ｂｕｓｈ等在劑量爬坡研究的同時對早期較大的中央型ＮＳＣＬＣ患者進行分析，發現採用更大的放療劑量有提高腫瘤控制的趨勢，４年ＬＣ從４５％（６０Ｇｙ組）提高到６０％（７０Ｇｙ組），且未發生高級別放療副反應，患者肺功能在放療後１年仍可很好的維持。早期周圍型ＮＳＣＬＣ行質子放療後療效好、副反應少，但在和其他的光子放療進行比較時，尤其是隨著立體定向放射治療的廣泛開展，在治療療效及副反應上質子放療與ＳＢＲＴ相當，而質子放療的費用相較於ＳＢＲＴ明顯更高，因此質子放療對於該類患者並無明顯優勢。但是，對於較大的中央型患者質子放療可有效減少副反應的發生，可在一定程度上提高腫瘤的控制率。

１．２　局部晚期ＮＳＣＬＣ的質子放療：

局部晚期ＮＳＣＬＣ患者通常原發灶較大伴縱隔淋巴結轉移，治療局部失敗率高、易遠處轉移，目前同步放化療是該類患者的標準療法。通過應用四維ＣＴ聯合調強質子治療和魯棒優化放療計劃可以限制呼吸運動對靶區覆蓋和劑量均勻性的影響，同時降低對正常器官放療參數的影響。Ｈｏｐｐｅ等進行ＩＩ期研究分析高劑量質子放療（７４～８０Ｇｙ）同步化療在ＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ中的療效，歷時４年余僅納入１４名患者，收效甚微因此關閉，但研究中患者中位生存時間達３３個月，２年ＯＳ和ＰＦＳ分別為５７％和２５％，且未發生 ≥３級的早期放射副反應，僅１位患者出現 ≥３級的晚期放射副反應。Ｃｈａｎｇ等對４４位不可手術ＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ患者行高劑量（７４Ｇｙ）質子放療聯合同期化療，中位隨訪１９．７個月，未發現４級和５級放療相關副反應，最常見的副反應為皮炎（ｎ＝５）和食管炎（ｎ＝５），患者中位生存時間達到２９．４個月。作者認為高劑量質子放療聯合同期化療可很好的耐受，研究結果中２９．４個月的中位生存時間令人振奮。

質子放療在局部晚期ＮＳＣＬＣ中的應用取得了一定的療效，但仍處於研究階段，Ｚｓｃｈａｅｃｋ等擬進行ＩＩ期隨機對照試驗比較ＩＭＰＴ和光子放療同步化療在局部晚期ＮＳＣＬＣ治療療效和副反應中的差異，預計進行ＩＭＰＴ可以減少早期及晚期放射副反應從傳統放療的３９％到１２％。此外，還有籌備中的多中心隨機研究比較ＩＭＲＴ和質子放療同步化療在局部晚期ＮＳＣＬＣ中的療效差異。

質子放療在早期ＮＳＣＬＣ治療中具有確定的療效，尤其對較大的中央型ＮＳＣＬＣ患者質子放療可更好的保護周圍正常組織；在局部晚期ＮＳＣＬＣ中報道了有前景的療效和更低的副反應，尤其可降低同期化療時帶來的嚴重副反應。質子治療能否減少ＮＳＣＬＣ患者放療副反應甚至為患者帶來長期生存的獲益，仍需更大的樣本和更多的研究以證實，其相對於調強放療等是否具有明顯的優勢有待進一步的隨機研究證實。

２.ＮＳＣＬＣ的重離子放療

重離子包括碳離子、氧離子、氦離子等，由於離子越大其產生的生物學效應越大，目前臨床使用的重離子為碳離子。１９９４年日本政府在千葉縣日本國立放射科學研究所成功建立全球首家醫用重離子研究中心，此後開始碳離子在臨床放射治療中的研究和應用。

２．１　早期ＮＳＣＬＣ的重離子放療：

Ｍｉｙａｍｏｔｏ等進行了多項碳離子放療早期ＮＳＣＬＣ的研究，Ｉ期劑量遞增試驗（ｎ＝８１）採用兩种放療方案，其中４７人接受５９．４～９５．４Ｇｙ／１８ｆ的放療，３４人接受６８．４～７９．２Ｇｙ／９ｆ的放療，分析發現患者最大耐受劑量（ｍａｘｉｍｕｍｔｏｌｅｒａｔｅｄ　ｄｏｓｅ，ＭＴＤ）分別為８４Ｇｙ／１８ｆ和７２Ｇｙ／９Ｆ，由於兩組患者的放療療效和副反應相同，而７２Ｇｙ／９Ｆ方案具有放療次數更少的優勢，因此被確定為ＩＩ期研究的方案。 Ⅱ 期研究沿用７２Ｇｙ／９Ｆ方案（ｎ＝５０），經歷長達５年的隨訪患者的ＬＣ和ＯＳ分別為９４．７％和５０．０％，且在研究中並未發現≥３級的放療副反應。此外，作者還研究了４Ｆ／１ｗ方案（ｎ＝７９），

放療總劑量分別為５２．８Ｇｙ（ＩＡ期）和６０．０Ｇｙ（ＩＢ期），中位隨訪３８．６月，ＬＣ為９０％，ＯＳ為４５％，研究中沒有發現 ≥３級的放射肺炎。因此作者認為１周４次放療的方案治療早期ＮＳＣＬＣ也是安全可行。

通過以上研究發現，重離子治療在早期ＮＳＣＬＣ中具有很好的治療效益和更少的副反應，相對於質子放療重離子放療在不增加副反應的情況下可進一步提高放療單次劑量，減少放療次數，縮短放療時間。Ｅｂａｒｅ等分析重離子放療的劑量分布，發現相對於ＳＢＲＴ其具有更高的靶區適形性，在保證靶區高劑量的同時可更好的保護正常組織，因此作者認為重離子放療可作為早期ＮＳＣＬＣ除手術治療外的一種替代方法。

２．２　局部晚期ＮＳＣＬＣ的重離子放療

Ｔａｋａｈａｓｈｉ等進行了一項碳離子放療不可手術的局部晚期ＮＳＣＬＣ的Ｉ／ＩＩ期非隨機前瞻性研究，選擇有利的局部晚期ＮＳＣＬＣ患者３６人，Ｉ期劑量遞增試驗獲得的最大耐受劑量為７２Ｇｙ／１６ｆ，ＩＩ期研究旨在獲得局部晚期ＮＳＣＬＣ患者重離子放療的的初始數據，納入分析患者７２人，中位隨訪時間２５．２個月，２年ＬＣ和ＯＳ分別為９３．１％和５１．９％；僅１人出現３級放射反應，無４、５級放射副反應。對ｃＴ３－４Ｎ０期患者的分析發現具有更優異的ＬＣ，超過一半的患者實現長期生存。研究表明對不可手術的局部晚期ＮＳＣＬＣ患者，不適於同步放化療時，短程的單純碳離子放療是一種有效的治療手段。

２．３　高齡患者的重離子放療：

統計顯示肺癌死亡的患者中有８３．４％年齡超過６０歲，高齡肺癌患者不斷擴增和高齡患者中的高死亡率，因此對高齡患者治療方式、

治療安全性和有效性的需求日益增長，重離子放療的研究者也開始著眼於此類患者的研究。Ｓｕｇａｎｅ等選擇２８位不適合手術的Ｉ期高齡ＮＳＣＬＣ患者進行重離子放療，分析其腫瘤的治療情況和日常生活狀態，發現患者５年ＬＣ和ＯＳ分別為９５．８％，３０．７％，治療後無需家庭氧療或也未發生日常活動力下降。

Ｋａｒｕｂｅ等報道單次分割方式的重離子放療對Ｉ期老年ＮＳＣＬＣ的療效（ｎ＝７０），放療劑量２８～５０Ｇｙ，中位隨訪時間４２．７個月，３年和５年ＬＣ分別為８８．０％和８５．８％，３年和５年ＯＳ分別為７２．４％和３９．７％，肺和皮膚均未發現２級以上治療不良反應，５例患者使用了鎮痛劑治療放療相關骨骼肌肉疼痛。值得注意的是，截止２０１７年３月全球運營的重離子治療中心僅１１家，因此目前重離子放療在ＮＳＣＬＣ中的研究結果較少。通過現有研究，重離子放療在早期ＮＳＣＬＣ中初見成效，在中晚期ＮＳＣＬＣ的治療中也具有鼓舞人心的局部控制，在高齡患者的放療中嘗試了單次放療並具有較好的腫瘤控制率，這些治療上的優勢是與碳離子自身優異的物理學和生物學特性相符的。此外，目前放療研究都傾向於在保證放療療效時，使用盡量少的放療分割次數，而碳離子放療可能更適合於高總劑量和高單次劑量的放射治療.

在研究質子重離子放療的諸多收益時，我們不得不關注其使用的投入。Ｐｅｅｔｅｒｓａ等對質子和重離子放療與光子放療的投入進行對比，發現粒子放療的設備投入巨大，僅質子治療設備的投入約需６千萬歐元，對比其他腫瘤粒子放療與光子放療的費用時肺癌的粒子治療成本差異較小，使用分次少的重離子放療肺癌的費用較３維適形放療每次約增加２３％，綜合治療投入各項因素重離子聯合質子放療的費用最高，約為光子放療的４．８倍，而單純質子放療的費用為光子放療的３．２倍。相較於傳統放療，質子重離子治療的成本仍然較高，對於患者來說增加的治療費用是否會獲得療效的提高和副反應的減少仍未可知，因此質子和重離子放療仍不能作為常規治療推薦。Ｒｕｙｓｓｃｈｅｒ等總結質子重離子放療進展，發現該領域發展迅速，認為有必要投入建設更多的質子重離子治療設備，以利於進一步改善治療療效和進行必要的臨床試驗。

３　結　論

質子和重離子放療作為新興的放射治療方式，由於更佳的物理學和生物學特征，在較大的中央型ＮＳＣＬＣ、局部晚期ＮＳＣＬＣ和高齡ＮＳＣＬＣ患者的治療中凸顯出了自身的優勢，具有腫瘤控制好而副反應小的特點。雖然質子重離子放療目前仍處於初級研究階段，對於ＮＳＣＬＣ的確切臨床效益仍待進一步研究證實，但其前景看好。隨著質子重離子放療建築、設備、維護和管理費用的減少以及更高劑量的分割放療計劃得以實施，質子重離子治療的整體費用在減少，更多質子重離子研究中心的建立正促進著該領域的發展。