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三篇！國內學者兩天內連發CNS論文

05-04

來源 | 青塔

編輯 | 學術君

近期，國內學者在基礎科學研究中接連取得突破，在兩天內，分別在Science、Nature、Cell上各發表一篇論文，值得祝賀。

北大、解放軍總醫院、復旦等合作發表Science

2019年4月26日，北京大學生命科學學院鄧宏魁教授課題組、解放軍總醫院盧實春教授課題組和復旦大學袁正宏教授課題組合作，在《科學》（Science）雜誌上發表了題為「原代人肝臟細胞在體外的長期功能性維持（Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro）」的研究論文，首次證明利用化學小分子調控細胞信號通路，實現了功能細胞在體外的長期維持，這為大量製備功能成熟細胞及其應用提供了可能。

如何誘導獲得功能成熟的細胞並在體外保持其功能性是再生醫學的關鍵瓶頸。在個體發育過程中，多種發育信號的精確調控，分化產生功能各異的細胞並長期穩定地維持其生理功能。然而，這些功能細胞一旦離開體內微環境便會迅速去分化並失去功能。此外, 由於缺乏適當的培養條件與微環境，體外源於幹細胞誘導分化所獲得的功能細胞，很難真正成熟並長期維持其功能，是再生醫學研究和應用中長期面臨的挑戰。在過去的幾十年里，人們嘗試了改變培養材料，共培養以及三維培養等很多方法，但始終未能建立一個簡單高效，穩定的功能細胞體外培養體系。

為解決這一問題，合作組以體外培養過程中快速失去功能的人原代肝細胞為研究對象，篩選到5種化學小分子的組合（5 compounds，5C）並利用它們在體外成功實現了肝細胞功能的長期維持。相比於傳統遺傳學方法,化學小分子能夠實現對多個信號通路靶點的精細調控。在長達一個月以上的培養過程中，該培養方法成功抑制了肝細胞的去分化，細胞整體表達譜與體內的肝細胞高度相似，並可長期維持白蛋白分泌、尿素合成、藥物代謝等肝細胞的功能。更重要的是，合作組通過一系列實驗證明，5C培養的原代肝細胞可支持HBV及HCV，這兩種具有嚴格肝噬性病毒的複製。在長達30天的感染過程中，乙肝表面抗原、e抗原、乙肝病毒DNA等指標明顯優於目前常用的培養條件，尤其是能夠長期穩定產生乙肝病毒複製必需的cccDNA（共價閉合環狀DNA）。在HCV感染方面，5C培養的原代肝細胞中也檢測到了丙型肝炎病毒有效複製的信號，而這在普通原代肝細胞培養條件下是檢測不到的。肝炎病毒的體外複製模型由於缺乏有效的模擬體內肝臟細胞的模型一直是病毒學領域的難點。基於5C的細胞模型對於進一步開展HBV，HCV及其他肝炎病毒的基礎研究及藥物研發具有重要意義。

北京大學鄧宏魁教授，解放軍總醫院盧實春教授以及復旦大學袁正宏教授為該論文的共同通訊作者，向晨罡博士、杜媛媛博士以及孟高帆博士為該論文的共同第一作者。復旦大學基礎醫學院易志剛副教授、研究生舒君、上海市公共衛生臨床中心張小楠研究員，助研鄔敏博士在病毒感染和檢測方面提供了全面的支撐。本工作獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和上海市教委科研創新計劃等基金的大力支持。

聞玉梅院士認為該篇論文是我國學者研究乙肝、丙肝以及其他肝臟疾病的機理的一項重大突破。作者們通過用FSK, SB431542, DAPT, IWP2及LDN193189五種化合物，成功地實現了在體外將人肝細胞延長培養至4周。用此技術體外培養的肝細胞，不僅保持了肝細胞的生理功能，最有意義的是，這些在體外維持數周的肝細胞可成功地被乙肝病毒感染，表達HBsAg與HBeAg。通過對比，發現乙肝病毒與丙肝病毒感染過程有較大不同。這一研究最重要的價值是細胞被乙肝病毒感染後，可以完成整個病毒複製周期， 包括產生共價閉合環狀DNA（cccDNA）；而 cccDNA正是目前乙肝病毒難以被清除，疾病難以被治癒的關鍵。通過這一平台，將可更深入提出解決cccDNA的策略。作者們還在這一平台上，對現有臨床實用的抗乙肝病毒核苷類藥物與干擾素進行了考核，證實了核苷類藥物可抑制經細胞培養的乙肝病毒，經干擾素處理後細胞可上調干擾素激活的基因控制乙肝病毒。用此建立了較長期的人肝細胞體外培養平台，不僅將為研究乙肝治癒推進一大步，還提供了創新性研發抗肝炎病毒藥物的重要工具。

論文鏈接：

science.sciencemag.org/

Nature！復旦大學金力團隊首次揭示漢藏語系起源

近日，復旦大學金力院士團隊宣布,綜合運用語言學和遺傳學等多學科交叉的分析方法，揭示了世界第二大語系漢藏語系起源及分化的時間和地點。該研究為探尋中華文明的起源和發展歷程，了解中國及周邊鄰國的各漢藏語系語言之間的演化關係提供了重要依據，為認識東亞人群遷徙歷史提供了重要啟示。

4月25日，該成果以《語言譜系證據支持漢藏語系在新石器時代晚期起源於中國北方》（「Phylogenetic evidence for Sino-Tibetan origin in northern China in the Late Neolithic age」）為題，以原創性研究論文形式在線發表於《自然》（Nature）。這也是中國語言學研究領域首次在《自然》雜誌發表科研成果。

金力團隊合照（從左到右為：嚴實博士、金力院士、潘悟雲教授、張夢翰博士）

多學科交叉 揭示漢藏語系分化時間和起源地

漢語、藏語、羌語、緬語等400多種東亞語言被認為擁有共同的祖先語言，合稱為漢藏語系。該語系是世界第二大的語系，母語使用人數僅次於印歐語系。一直以來，語言學家對漢藏語系內部各語支親緣關係、分化時間以及起源地點長期存在爭議。「北方起源假說」認為它起源於大約4,000–6,000年前中國北方的黃河流域，而「西南起源假說」則認為它起源於至少9000年前的東亞西南部某地。

復旦大學金力院士團隊通過對109種漢藏語系語言的近千個辭彙詞根-語義組合（root-meaning）進行譜系建模分析，歷時兩年多，重構了漢藏語系諸語言間的親緣關係，並以此推算了漢藏語系的分化時間和起源地。該研究支持了東亞地區漢藏語系諸多語言的同源關係；證實了漢語從原始漢藏語分離成獨立語族（支）的觀點，並且漢藏語系中的其餘語言構成一個單系語言群，即為藏緬語族；估計了原始漢藏語分化成現代語言的最早年代在距今約5900年前，地點可能在中國北方，因此該語系的起源和分化可能與仰韶文化及馬家窯文化的發展有著密切的關係。以上發現與「北方起源假說」相符，也符合語言隨農業擴散的觀點，而且擴散的時間點與考古證據相符——此前的考古證據揭示出獨特建築形式和陶器類型向南擴散的特徵。

復旦大學遺傳工程國家重點實驗室、生命科學學院人類遺傳學與人類學系教授、中國科學院院士金力為通訊作者，復旦大學人文社會科學數據研究所東亞語言數據中心負責人潘悟雲教授參與此項研究。復旦大學現代語言學研究院青年研究員張夢翰為該篇論文的第一作者，復旦大學人類表型組研究院助理研究員嚴實為共同第一作者。

漢藏語系中109種語言的譜系樹

漢藏語系語言的分化與中國西北地區與西南地區的人口擴張相關

融合創新 現代語言學大學科平台成果初現

特別值得一提的是，此項研究是2018年新成立的復旦大學現代語言學研究院發表的第一篇論文。

現代語言學是一門跨語言、跨學科、跨專業的交叉學科。「雙一流」建設啟動以來，復旦大學注重學科融合創新和前沿發展，不斷優化布局，形成人文、社科、理科、醫科、工科五大學科門類整體發展新格局。學校積極發揮中國語言文學、外國語言文學、計算機科學與技術、心理學等學科的綜合優勢，深入融合，打造現代語言學大學科平台-現代語言學研究院。

東亞語言研究是復旦大學現代語言學研究院的主要研究方向之一。此次復旦大學科研團隊採用多學科交叉分析的研究方法揭示漢藏語言語系之間演化關係，用語言譜系證據揭示漢藏語系在新石器時代晚期起源於中國北方，科學地證實了中華民族五千年的文明歷史，鞏固了「中華文明探源工程」成果。潘悟雲表示，該研究也是迄今為止國際上第一個如此大規模的漢藏語系語言演化研究。

金力表示，該研究綜合運用了語言學和遺傳學等多學科交叉分析的研究方法，充分體現了復旦大學文理學科融合的優勢。復旦大學現代語言學研究院的布局將有力促進傳統的語言學與計算機科學、腦科學、人類學、心理學、醫學等學科的交叉融合，將為新文科建設拓展新的前沿領域、開創新的研究範式。

Cell！中科院陳玲玲團隊揭示環形RNA在天然免疫過程中的重要功能

2019年4月25日，中科院生化細胞所陳玲玲研究員與中科院-馬普學會計算生物學夥伴研究所楊力研究員以及上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈南研究員合作在Cell上發表了題為Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity 的研究論文。首次闡述了環形RNA在細胞受病毒感染時的降解機制，及其通過形成分子內雙鏈結構結合天然免疫因子參與抗病毒免疫的重要新功能，並揭示環形RNA低表達與自身免疫性病——系統性紅斑狼瘡(SLE)密切相關。該工作為環形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎，並為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

在這項最新的研究中，科研人員首次發現並解析了環形RNA形成16-26 bp的雙鏈RNA莖環結構，並以此為基礎結合天然免疫因子PKR（double-stranded RNA-activated protein kinase，雙鏈RNA依賴性蛋白激酶 ）的特性。在正常細胞狀態下，參與抗病毒的PKR分子被束縛在環形RNA分子的莖環結構上，活性受到抑制，避免了過度激活引起機體的免疫反應（下圖上）。而當細胞被病毒感染時，RNase L在病毒刺激下可以作用於環形RNA，將其切割降解（下圖中）。而緩慢的環形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環形RNA，PKR被釋放參與到細胞的抗病毒免疫過程中。

系統性紅斑狼瘡是一種自體免疫疾病。研究人員對系統性紅斑狼瘡病人來源的外周血單核細胞分析表明，在病人體內環形RNA數量很低（上圖）；而對環形RNA行使切割功能的RNase L處於弱激活狀態。與之對應，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路則在體內過度激活運轉。研究人員通過技術手段增加環形RNA數量，則可以顯著抑制病人來源外周血單核細胞和T細胞中的PKR活性及其下游免疫信號通路。

這些發現不僅首次揭示了環形RNA的降解途徑及其特殊二級結構特徵，並提示環形RNA發揮免疫調控的全新功能。相關研究進展為環形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

陳玲玲研究員與論文的主要作者合影。

據悉，生化與細胞所博士後劉楚霄、博士研究生李響和中國科學院-馬普學會計算生物學夥伴研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員是首要通訊作者(Lead Contact)、中國科學院-馬普學會計算生物學夥伴研究所楊力研究員和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈南研究員為該論文的共同通訊作者。

陳玲玲教授研究組長期從事長非編碼RNA(lncRNA)研究。前期和楊力研究員合作創建並利用RNA研究的新技術手段，相繼發現幾類具有特殊結構的新型RNA家族，包括以snoRNA結尾的sno-lncRNAs、SPAs家族和兩類環形RNA家族，並揭示它們全新的生成加工過程、在基因表達調控中的功能以及與人類疾病密切關聯。這一系列原創性工作揭示了哺乳動物轉錄組的複雜性和lncRNA的多樣性及重要功能，開拓了非編碼RNA研究的新方向。

值得一提的是，據陳玲玲研究員透露，上述工作在投稿之前已經在2018年下半年的幾個重要國際場合（包括德國的EMBO會議和蘇州的亞洲冷泉港會議）做過報告，而前來參會的雜誌編輯聽完陳老師的報告後認為意義重大而直接邀請投稿。整個論文投稿Cell到最終發表時間不算太長，相對而言是比較順利的。

本文來源：北京大學新聞網、復旦大學新聞網、iNature微信公眾號、BioArt微信公眾號等，由青塔綜合整理

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