免疫治療居然有這麼多種類型？你一定不知道！
導讀：本文主要介紹基於PD-L1和TIL狀態的四型腫瘤微環境分型及它們各自對應的免疫治療策略。
PD-1和PD-L1單抗為代表的免疫結抗點抑製劑2015年投入臨床，使得肺癌免疫治療進入1.0時代，它可以使得肺癌患者實現長期生存，但總體的客觀緩解率仍然不高。即使是那些PD-L1表達＞50%的少數患者，仍然只有一半左右的客觀維持率，在這種情況下，以PD-L1表達作為篩選是否適合免疫治療的患者這種方式，可以說是聊勝於無。
而如今，免疫治療進入了2.0時代，它的標誌是精準與聯合，從這方面來看，無論是精準的篩選患者還是精準地進行治療，PD-L1都已經無法滿足精準的要求，而且，我們也確實沒有更為準確更為全面的可以評估患者免疫狀態的系統。
現在，我們可以通過腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）與PD-L1結合先簡單地評估患者腫瘤微環境，為患者選擇更合適的免疫治療策略。
為何選擇PD-L1+TIL？
PD-1/PD-L1抑製劑不直接殺傷癌細胞，而是消除腫瘤微觀環境中的淋巴細胞的抑制因素，通過活化的淋巴細胞殺傷癌細胞。
那麼，如果腫瘤的客觀環境中不存在浸潤性淋巴細胞，即使再多的PD-1/PD-L1也不能起到殺傷癌細胞的作用。因此同時檢測PD-L1、TIL可以更好地預測PD-1/PD-L1抑製劑的療效。
當然，PD-L1+TIL仍然有一定的局限性，例如TIL都是耗竭型的T細胞，其效用就無法持久，也無法達到治療的效果，但從精確度上來說，已經比簡單的PD-L1標記要精準了。
基於PD-L1和TIL狀態的四型腫瘤微環境分型
在PD-L1和TIL的不同狀態下，腫瘤微環境可以被分為四型，但需要注意的是，腫瘤微環境分型是動態的，是會隨著腫瘤治療的進度而產生變化的，需要進行不斷的動態監測，才能保持其結果準確。
這四種分型分別是：
I型 ： PD-L1陽性、TIL陽性，適應性免疫抵抗型。
II型 ：PD-L1陰性、TIL陰性，免疫忽視型。
III型 ：PD-L1陽性、TIL陰性，內在誘導型。
IV型 ：PD-L1陰性、TIL陽性，免疫耐受型。
四型腫瘤微環境分型對應的免疫治療策略探討
1. I型 ： PD-L1陽性、TIL陽性，適應性免疫抵抗型。
PD-L1、TIL均為陽性，說明免疫系統已經識別出癌細胞，激活T細胞並使其趨化至腫瘤攻擊癌細胞，癌細胞為自保上調PD-L1表達逃避T細胞攻擊。
這類患者直接使用PD-1/PD-L1抑製劑即可達到較好的效果。
2. II型 ：PD-L1陰性、TIL陰性，免疫忽視型。
在這種情況下，說明免疫系統沒有能夠識別癌細胞，或者說識別出了癌細胞但由於淋巴細胞被某種因素抑制而不能主動消滅癌細胞。
這類患者的治療，一般思路是增加腫瘤特異性抗原釋放，即通過放療和化療殺傷癌細胞。也可以增強患者的抗原識別與傳遞，例如利用GM-CSF、TOLL樣受體激動劑活化增殖DC細胞。還可以消除其他T細胞的抑制因素。
當我們明確了這三種思路之後，開始嘗試將其結合，以形成聯合治療。
例如放化療聯合GM-CSF、TOLL樣受體激動劑或CTLA-4抑製劑。事實上此類試驗的嘗試已經展開，但目前還沒有結果。
CTLA-4抑製劑聯合化療一線治療NSCLC的II期臨床試驗已經完成，聯合治療總生存比單用化療有改善趨勢（12.2個月 VS 8.3個月），鱗癌患者獲益更明顯(OS HR 0.48)，副作用有所增加，要由有經驗醫生慎重評估副作用風險。
目前已經有EGFR突變，靶向治療後耐葯，T790M陰性NSCLC接受聯合免疫治療的臨床試驗正在開展，結果尚待報道。
3. III型 ：PD-L1陽性、TIL陰性，內在誘導型。
這一類型說明T細胞在攻擊癌細胞，但癌細胞通過PD-1/PD-L1的途徑來逃避攻擊，同時T細胞沒有趨化為腫瘤的可能原因：
一是腫瘤特異性抗原釋放不足，免疫系統不能識別癌細胞，這種情況可以通過放化療聯合PD-1/PD-L1抑製劑克服。
另一個原因可能是PD-1/PD-L1以外的免疫抑制因素阻礙T細胞趨化至腫瘤，可能的治療策略是PD-1/PD-L1抑製劑聯合CTLA-4抑製劑。
目前，二者聯合治療的臨床試驗已經完成，治療效果良好，但副作用明顯增加，使用該治療方式時要十分注意控制副作用。
4. IV型 ：PD-L1陰性、TIL陽性，免疫耐受型。
這種類型的患者體內的T 細胞屬於耗竭型T細胞，癌細胞通過其他途徑躲避T 細胞的攻擊，治療時需要使用PD-1/PD-L1以外的免疫抑制類藥物，比如TGF-beta抑製劑、IDO抑製劑、TIM-3抑製劑，目前這些抑製劑均已開展早期臨床試驗，但仍未有結果。
結語：
基於PD-1/PD-L1和TIL 狀態不同進行的腫瘤分型，有利於為患者提供合適的免疫治療方式，相信隨著研究的深入，未來為患者提供更多種有效的免疫治療可以成為現實。
參考資料
1.http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/11/2139
2.https://www.researchgate.net/publication/261405090_Ipilimumab_in_non-small_cell_lung_cancer_and_small-cell_lung_cancer_New_knowledge_on_a_new_therapeutic_strategy
3.http://www.livewell-bioscience.com/uploads/2/9/4/0/29407049/2014_12_02-predictive_correlates_of_response_to_the_anti-pd-l1_antibody_mpdl3280a_in_cancer_patients.pdf
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