急性髓細胞白血病的代謝特徵

04-21

急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一類造血前體細胞在骨髓中惡性增殖的血液系統腫瘤，是成年人中常見的致死率很高的一種白血病，發病率約為十萬分之四點五，治療後患者的5年生存率僅為25-30%。近年來AML的發病率有年輕化及上升趨勢，臨床上迫切需要具有更加針對性的靶標性治療藥物提高治療效果，改善患者的預後。

我們知道，糖酵解和三羧酸循環為主的葡萄糖代謝紊亂是癌細胞生長增殖過程中的一個主要的代謝特徵。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）是三羧酸循環中的一種關鍵酶，它將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG or 2-KG），IDH突變將會使一個叫2-羥基戊二酸（2-HG）的下游代謝產物的水平升高。近年來在包括白血病和神經膠質瘤在內的多種腫瘤中發現了IDH1/2的突變，研究顯示該基因的突變可能參與了AML的發生，在成人AML尤其是正常核型AML病人中有較高的發生率，與AML的治療反應、白血病殘留、複發等相關，IDH不同亞型對成人AML預後存在不同的影響。

賈偉教授帶領我們科研團隊從2012年起與上海血液學研究所陳賽娟教授課題組合作，針對AML進行了系統和深入的代謝研究。我們採用以氣相色譜-飛行時間質譜為主的代謝組學技術對含367例AML病人的總共772份樣本的血清代謝物進行了定量測定，發現367例AML中僅有17%的血清2-HG水平高於正常值，提示因IDH突變產生的癌代謝物（oncometabolite）並非是AML發生的靈敏、準確的生物標誌物。進一步結合AML患者的生存率分析，發現血清2-HG水平在病人中越高，其治療後的複發和生存情況越差，提示2-HG更可能是AML的一個有效的預後因子。

從分子機制上來解釋，IDH突變使得更多的α-KG轉變成2-HG（R-型），後者與α-KG競爭，降低了α-KG依賴性酶的活性，導致染色質高度甲基化，從而干擾了正常的細胞分化，導致未成熟細胞增殖，引發癌症。因此，針對細胞的IDH1/2突變進行干預可能成為一種有效的癌症治療方法，目前有多個國際研究機構和葯企正在系統地研發IDH1/2的小分子抑製劑和基因抗體，希望能推出基於IDH分子靶點的抗癌新葯。

由於白血病具有高度的異質性，不同亞型的患者其預後風險存在很大差異。如果能夠在初診時較為準確地預測患者的預後風險，醫生將會根據這樣的病人分型調整治療方案，有效提高（高預後風險）病人的生存期。既往研究從染色體、基因和蛋白層面對AML進行系統分析，根據其細胞和遺傳學特徵（cytogenetic characteristics）在臨床上產生出一批分子標誌物，已經能夠對高度預後風險和輕度風險（unfavorable risk, favorable risk）的患者進行分型。但是，這些細胞遺傳學方法對於染色體核型正常的患者（約佔AML的50%）無法進行評估和分型，也就是說醫生們對一半左右的AML患者的治療風險（複發和生存情況）無法評價，臨床上依然迫切需要新的分子標誌物來完善AML治療風險的預測和分型體系。

我們繼續針對葡萄糖代謝與AML病人預後的關係進行研究。對來自上海市瑞金醫院的229例AML患者和260例健康志願者的代謝譜進行分析，發現將葡萄糖代謝中發生最顯著變化的乳酸、α-酮戊二酸、2-HG、丙酮酸、甘油-3-磷酸和檸檬酸6個小分子代謝物組成的組合物，能夠較好地預測AML尤其是染色體核型正常的AML患者的預後結果，可以成為獨立預測AML發生的生物標誌物。這一研究結果在來自杭州、蘇州、瀋陽、南京、大連和北京國內多家血液病醫療中心共171例AML患者和186例健康對照的臨床樣本中得到了驗證，組合物的代謝水平（分值）越高，預後越差。進一步研究還顯示，AML的高預後風險患者不僅糖酵解通路和三羧酸循環通路明顯增強，並且相應的關鍵基因表達水平也顯著增加。體外細胞研究實驗也揭示糖酵解的增強對AML細胞的惡性增殖是必需的，這樣的代謝特徵還會誘發AML細胞的耐藥性。

來自臨床多中心的急性髓細胞白血病和健康對照入群的葡萄糖代謝中6個小分子代謝物代謝水平變化的熱圖

隨著研究的深入，我們發現AML細胞異常活躍的糖酵解代謝可導致骨髓微環境中葡萄糖水平嚴重不足。而這種情況下AML細胞如何保持足量的碳源攝取以維持細胞的惡性增殖可能是一個十分重要的癌症代謝新機制。在這個新的科學假設的驅動下的研究表明，AML細胞在葡萄糖缺乏情況下，啟動了一個替代機制轉而利用果糖。果糖是人體血液系統中的第二大血糖，它的細胞轉運由SLC2A5基因編碼的GLUT5蛋白轉運子介導。

我們在研究中發現AML細胞表達的SLC2A5基因水平越高，即利用果糖的能力越強，則病人的預後越差。使用RNA沉默技術干擾AML細胞的SLC2A5基因表達，可顯著降低細胞對果糖的攝取以及果糖誘導的細胞增殖。在此基礎上，我們使用了一種小分子藥物特異性地阻斷果糖的跨膜轉運，這種抑制果糖利用的方法在體外細胞模型中顯示可以顯著抑制細胞的惡性增殖和浸潤。而在AML動物模型中，使用該小分子藥物阻斷果糖的AML細胞跨膜轉運可顯著改善小鼠的白血病癥狀並延長小鼠的生存。值得關注的是，該小分子藥物還可與化療葯阿糖胞苷發揮協同作用，能顯著改善化療葯的治療效果。這一項研究工作於2016年11月在線發表於癌症研究領域期刊 - Cancer Cell雜誌。

最後總結一下我們AML研究的幾個新發現及其轉化意義。因為IDH1/2基因的突變引起的代謝變異，AML患者中有一部分人血清中2-HG水平顯著高於正常值，這樣的高血清2-HG水平意味著病人預後情況較差 - 更容易在治療後複發以及生存期較短。而合併糖酵解過程中的幾個關鍵代謝物作為一種新的檢測手段，可以更為精確地對大約佔50%的AML病人的預後情況進行分型，而在這以前這部分病人無法用臨床上的細胞遺傳學方法進行風險判別。除了葡萄糖之外，我們新發現果糖是AML細胞的一個重要（替代性））能源物質，因此，負責果糖轉運的蛋白轉運子GLUT5將有望成為治療AML的一個新的靶點。而這種特徵性的果糖代謝表型很可能也存在於AML以外的別的腫瘤細胞中，針對GLUT5的小分子化學藥物或者抗體藥物有望與目前的常用腫瘤化療藥物（如阿糖胞苷）聯合使用，極大地改善癌症患者的治療效果。這些基於癌症代謝的轉化性研究也顯示，代謝組學在臨床疾病、藥物研製等醫學領域中將發揮越來越重要的引領性的作用。

原文出處：

1. Wen-Lian Chen, Yue-Ying Wang, Ai-Hua Zhao, Li Xia, Guo-Xiang Xie, Ming-Ming Su, Lin-Jing Zhao,Jia-Jian Liu, Chun Qu, Run-Min Wei, Cynthia Rajani, Yan Ni, Zhen Cheng, Zhu Chen, Sai-Juan Chen*, Wei Jia*. Enhanced Fructose Utilization Mediated by SLC2A5 Is a Unique Metabolic Feature of Acute Myeloid Leukemia with Therapeutic Potential. Cancer Cell. 2016, 30, 1–13, October 14. Online published.

2. Wen-Lian Chen, Jing-Han Wang, Ai-Hua Zhao, Xin Xu,Yi-Huang Wang,Tian-Lu Chen,1Jun-Min Li,1Jian-Qing Mi, Yong-Mei Zhu, Yuan-Fang Liu, Yue-Ying Wang, JieJin, He Huang, De-Pei Wu,Yan Li, Xiao-Jing Yan,Jin-Song Yan, Jian-Yong Li,Shuai Wang, Xiao-Jun Huang, Bing-Shun Wang, Zhu Chen, Sai-Juan Chen*, Wei Jia*. Blood. 2014, 124(10):1645-1654.

3. Jiang-Han Wang, Wen-Lian Chena, Jun-Min Li, Song-Fang Wu, Tian-Lu Chen, Yong-Mei Zhu, Wei-Na Zhang,Yang Li, Yun-Ping Qiu, Ai-Hua Zhao, Jian-Qing Mi, JieJinb Yun-Gui Wang, Qiu-Ling Ma, He Huang, De-Pei Wu,Qin-Rong Wang, Yan Li, Xiao-Jing Yan, Jin-Song Yan, Jian-Yong Li, Shuai Wang, Xiao-Jun Huang,Bing-Shun Wang, Wei Jia*, Yang Shen*, Zhu Chen*, Sai-Juan Chen*. Prognostic significance of 2-hydroxyglutarate levels in acute myeloid leukemia in China. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 2013, 110(42): 17017–17022.

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