Nature丨中美合作發現「癌症之王」治療的重要靶點與生物標誌物
責編| 兮、迦漵
「正如本研究的資深作者、多院院士、在探索癌症機理的研究中取得豐碩成果的Tony Hunter所述，在其50多年的科研生涯中，這是他領導的最接近臨床轉化應用的一項研究；而且在短短數年間完成了從最初的盲篩到I期臨床試驗的開展，令他既興奮又充滿期待。」
胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，因其最低的存活率和極短的生存期而被冠以「癌症之王」。胰腺癌早期缺乏特異性的癥狀，通常被確診時已經進入中晚期，且大部分已發生轉移擴散。另外，晚期胰腺癌對化療藥物有很強的耐受性，而且對放射治療不敏感，截止目前胰腺癌的治療效果都難盡人意。
因此，開發有效的靶向性藥物和用於早期檢測的高靈敏度的生物標誌物被視為攻克這種惡性腫瘤的潛在有效途徑，並成為業內科學家努力的方向。
胰腺癌的一大顯著病理特徵是其特殊的腫瘤微環境，即胰腺癌細胞（pancreaticcancer cell, PCC）被極大量的間質細胞及其分泌的胞間基質所包裹。這些間質細胞形成厚厚的「保護屏障」，既保護癌細胞免受化療藥物和免疫監控的攻擊從而產生嚴重的耐藥性，同時又掩蓋了很多癌細胞的信號和生理副反應從而大大減弱了其生理性癥狀、增加了疾病的檢測難度。
胰腺腫瘤微環境的間質細胞層主要由星狀細胞（pancreaticstellate cell，PSC）組成，其在晚期胰腺腫瘤中的佔比可高達90%【1,2】。星狀細胞與胰腺癌細胞之間的相互作用不僅促進了癌細胞的惡化和轉移，而且還維持了其自身的激活和增殖，從而促成了惡性正循環，加劇了腫瘤發生和耐藥性【3,4】。此外，星狀細胞的激活始於胰腺癌發生的早期【5,6】，故而潛在地可以為臨床檢測提供靈敏且豐富的蛋白因子。儘管星狀細胞與癌細胞間相互作用的重要性已被證實，但是具有顯著生理性功能的介導這一胞間通訊的分泌因子尚未被發現。
2019年4月17日，美國Salk研究所Tony Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大學田瑞軍教授等的合作在Nature上發表了題為Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring的研究成果，研究者們發現了介導胰腺癌細胞和星狀細胞之間信號傳導的關鍵因子——白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF），並系統地驗證了其作為胰腺癌治療靶點和生物標誌物的可行性。
研究者首先開發了應用於研究腫瘤微環境中細胞間信號轉導的集成化蛋白質組學分析策略，通過整合系統性的磷酸化蛋白質組學、分泌蛋白質組學和蛋白相互作用組學，對源於星狀細胞的分泌因子及其作用於癌細胞引起的胞內信號轉導通路的變化進行了系統地解析，從而發現了轉錄因子STAT3的磷酸化激活是癌細胞內最顯著的分子變化，而星狀細胞分泌的LIF是導致這一分子事件的最關鍵旁分泌因子、通過作用於癌細胞表面的LIFR-GP130受體膜蛋白複合物來介導星狀細胞到癌細胞的單向胞間信號傳導（下圖）。
LIF做為幹細胞因子維持胚胎幹細胞多能性的功能為大家所熟知，但是對於它在癌症中的功能知之甚少。為了準確地評估LIF在胰腺腫瘤微環境中的生理功效，研究者在胰腺癌KPC小鼠模型中通過遺傳學手段特異性的將LIF的受體膜蛋白LIFR從癌細胞中敲除以阻斷LIF對癌細胞的潛在效應，可以減緩胰腺腫瘤的惡性發展從而延長了小鼠的存活時間，並發現阻斷LIFR信號通路可以增強化療葯吉西他濱Gem 的療效。為了檢驗LIF作為藥物作用靶點在胰腺癌中的療效，研究者使用針對LIF的特異性拮抗性單克隆抗體作為LIF阻斷劑。與遺傳學試驗結果一致，LIF阻斷劑單用可延長小鼠的存活時間，而與吉西他濱聯合用藥療效更顯著（下圖）。
為了進一步驗證LIF阻斷劑對晚期胰腺癌的療效，研究者對胰腺癌小鼠模型先進行了吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇及順鉑療法的強化療預處理以去除化療敏感型癌細胞，之後的LIF阻斷劑治療能夠有效地解除剩餘的化療耐受性癌細胞的耐藥性從而顯著地延長胰腺癌小鼠模型的存活期。上述療效的主要分子機制是調節癌細胞的分化和具有強耐藥性的腫瘤幹細胞的狀態轉化。
更為重要的是，通過採用多中心（中國+美國）和多種類型檢測手段（靶向性質譜+高靈敏度ELISA）相結合的方式，研究者對大量臨床組織樣品的定量分析發現LIF在胰腺腫瘤組織中特異性高表達（下圖），並且與其他常見實體瘤相比LIF的癌特異性高表達具有明顯的胰腺癌特異性。相關性分析表明LIF在胰腺腫瘤組織中的表達量與病人的病理狀況，特別是分化狀態及生存期，緊密相關。同時，病人血液中的LIF變化水平與藥理反應的病理分析結果高度一致，證明其作為胰腺癌生物標誌物的可行性。
總之，這些發現揭示了LIF在胰腺腫瘤發生中的重要生物學功能，並且表明其成為有效的治療靶標以及腫瘤診斷標誌物的光明前景。基於該項研究所開發的整合式蛋白質組學分析策略為更好地理解腫瘤微環境中的細胞間信號傳導網路提供了新穎的系統平台和研究工具，為探尋胰腺癌治療和診斷的分子靶標提供了重要可靠的線索。
據悉，基於本研究發現的LIF在胰腺癌中的關鍵性作用，加拿大NorthernBiologics公司將胰腺癌納入了他們剛剛開始的已經FDA批准的I期臨床試驗，並將胰腺癌作為重點適用病症進行測試。正如本研究的資深作者、多院院士、在探索癌症機理的研究中取得豐碩成果的Tony Hunter所述，在其50多年的科研生涯中，這是他領導的最接近臨床轉化應用的一項研究；而且在短短數年間完成了從最初的盲篩到I期臨床試驗的開展，令他既興奮又充滿期待。
值得一提的是，該論文的投稿經歷也並非一帆風順，據顯示，該論文2017年6月投稿，今年3月才接受。所以，即便是Tony Hunter這樣的大師級的學者投稿也並非常人想像的那麼容易。
另外，去世已經將近6年，令人無比懷念的Tony Pawson的名字也出現在了論文署名之中，其貢獻是參與了課題的前期構想。
Tony Pawson在去世之前，學術界有很大的呼聲希望他和Tony Hunter能夠拿諾貝爾獎。華中科技大學的薛宇教授在Tony Pawson去世後寫過一篇博文《Tony Pawson：大師離世》，裡面提到：「兩個Tony在過去幾十年里一直是修飾，尤其是磷酸化領域的天皇巨星，前者（Hunter）發現酪氨酸激酶(Tyrosine kinase)，後者（Pawson）發現SH2結構域能夠識別並結合酪氨酸位點，也就是phospho-binding。」
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1130-6#article-info
製版人：子陽
參考文獻：
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