Nature Medicine報道抗瘧葯羥氯喹聯合MAPK抑製劑曲美替尼有望成為胰腺癌治療的新方案
首先我要感謝患者的丈夫一直不舍不棄，今天還發來Nature Medicine上新發的文章向我諮詢， 我看完文章以後感慨萬千，國內的胰腺癌治療在這篇文章的胰腺癌患者治療裡面是前三分之一(一線化療和二線化療)，而患者在我的建議之下走到了中間的三分之一(MAPK抑製劑聯合mTOR抑製劑)，這篇文章的出現，讓苦惱的我看到了最後的三分之一怎麼走，那就是MAPK抑製劑聯合羥氯喹， 之前我和陳小平戰鬥中提到的抗瘧藥物。
批判陳小平的時候我一直沒有詳細介紹氯喹為什麼具有抗癌功效，因為我覺得讀者群大多數都無法了解背後的科學背景， 寫了也是浪費我的力氣。
談正事之前，讓我先扯點野棉花， 就是2016年的諾貝爾生理學獎。
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016
獲獎的理由是發現了細胞的機制， 而氯喹抗癌的一個重要原因就是這個葯是自噬抑製劑。
下面的文章發現細胞自噬抑製劑聯合MAPK抑製劑可以在動物模型上清除KRAS突變驅動的胰腺癌細胞， 和人體實驗的文章背靠背的發表在Nature Medicine的網站上， 時間是3天之前。我沒有看到，但是患者的丈夫看到了，然後將消息告訴我，我再去讀文章。
第一篇說的是聯合抑制自噬和ERK (MAPK)治療胰腺癌的分子機制，北卡大學醫學院團隊發表的：
核心的發現是KRAS驅動的胰腺癌造成對自噬的依賴性，當KRAS驅動的胰腺癌細胞遇到MAPK抑製劑的時候，這些細胞為了生存增強自噬， 而這時候聯合羥氯喹(HCQ)進行治療就像從背後捅了癌細胞一刀。
下面這張圖顯示的是單用MAPK抑製劑(藍線)，單用自噬抑製劑羥氯喹(綠線)， 還有MAPK抑製劑聯合羥氯喹(紅線)治療KRAS G12D胰腺癌老鼠模型的結果：
PDX老鼠就是將人的胰腺癌細胞注射到免疫缺陷老鼠的胰臟形成腫瘤，然後檢測治療效果。
可見抗瘧藥物羥氯喹確實對KRAS G12D驅動的胰腺癌有抑制效果，MAPK抑製劑的效果比羥氯喹要好， 而聯合用藥效果最好。
我查了一下老鼠的羥氯喹(HCQ)劑量是60mg/Kg, 見下面的截圖：
有一點很重要，氯喹(CQ)增強MAPK抑製劑清除KRAS胰腺癌細胞與劑量成正相關， 見下面胰腺癌organoid的數據。
下面我和家屬商量的就是羥氯喹的劑量問題了。如何將老鼠的有效劑量換成合理的人體劑量。
折騰了半天， 最後我的分析結果和Utah大學的Nature Medicine的結論是一樣的，早知道就直接讀文章了， 浪費了半天時間去問同事。
先看藥物殺死癌細胞的數據， 我選取了PDX220模型(KRAS G12V驅動）：
曲美替尼(Trametinib)聯合氯喹(CQ)的黃線確實比單用氯喹(CQ)的綠線和單用曲美替尼的紅線要好。
下面是PDX220的動物模型治療結果, 曲美替尼Trametinib聯合羥氯喹Hydroxychloroquine：
黑線是對照，綠線是羥氯喹，紅線是曲美替尼，藍線是標準化療，黃線是曲美替尼聯合羥氯喹， 很顯然黃線的效果最好， 我留意到這篇文章使用的羥氯喹劑量是40mg/Kg.
下面就是讀者最關心的人體實驗結果，就一個病人， 治療經歷如下：
從圖最左的mFOLFIRINOX到中間的Gemcitabine + adraxane + cisplatin, 這就是中美一線醫院按照指南治療胰腺癌的極限了。
Utah大學團隊先引入了 mTOR抑製劑Everolimus, 之後又補加MAPK抑製劑曲美替尼和羥氯喹， mTOR/PI3K抑製劑聯合MAPK抑製劑治療胰腺癌背後的科學背景我前面的文章已經介紹了，這裡就不重複了， 見下面的鏈接。
殺生丸：我和死神的戰鬥： 使用MAPK/PI3K抑製劑治療KRAS G12突變驅動晚期轉移胰腺癌患者的經歷
國內這位患者接受 mTOR/PI3K抑製劑聯合MAPK抑製劑這個方案目前生存了近兩個月， 這兩個月時間我一直擔心耐葯怎麼辦， 現在了解了羥氯喹可以增強曲美替尼的治療效果，讓我非常欣慰。
這篇Nature Medicine文章裡面的胰腺癌病人接受聯合治療以後的CT結果如下：
右邊是聯合治療2個月之後，左邊是對照，可見肝臟的轉移顯著縮小。儘管如此，這位患者8個月以後還是死於胰腺癌。目前只能說這個治療方案對一兩個病人有效， 但是並沒有治癒病人。
基於這個結果，Utah大學已經在今年正式開始招募胰腺癌病人開展這個聯合方案的1期臨床試驗。曲美替尼聯合羥氯喹這個方法是否治療胰腺癌有效現在下結論還為時過早， 不過對於使用標準化療無效的晚期轉移胰腺癌病人，這個臨床試驗讓他們又多了一個選擇。我跟國內按我的意見正在使用MAPK/mTOR抑製劑治療的胰腺癌患者家屬說，趕快去買羥氯喹。
更新：這位患者將治療方案從曲美替尼聯合伊維莫司更換成曲美替尼聯合硫酸羥氯喹3天後過世，所以我建議國內的胰腺癌患者對曲美替尼聯合硫酸羥氯喹這個療法再觀望一段時間，等美國1期的臨床試驗做完不遲。
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