胃癌食管癌抗PD-1/PD-L1治療今天與明天

從第一款PD-1單抗在中國獲批上市以來，越來越多的患者開始了解並期待能夠用上免疫檢查點抑製劑治療晚期癌症。

目前，已經獲批的兩款PD-1單抗：納武利尤單抗和帕博利珠單抗分別用於驅動基因陰性的非小細胞肺癌和惡性黑色素瘤。而在國外，PD-1/PD-L1單抗則是拿下了十幾個癌種的適應症，可以說是「遍地開花」。

但是，由於腫瘤的特性各不相同，抗PD-1/PD-L1免疫治療對不同癌種的有效率和生存獲益卻不盡相同，特別是對於在我國多發的消化道腫瘤，免疫治療似乎遇到了一些瓶頸。

那中國消化道腫瘤的現狀究竟如何，免疫治療又該何去何從呢？

現狀：可用藥物十分有限

胃癌、食管癌等消化道癌症的發生與環境因素息息相關。來自我國居民生活水平、飲食習慣的影響使中國成為世界上胃癌發病率最高的地區。再加上居民防癌意識薄弱和篩查條件所限，大多數患者確診時已處於中晚期。

晚期食管癌和胃癌由於失去了手術治療的機會，主要採用系統治療（化療/靶向治療）。但一直以來化療與靶向治療效果有限、複發率和轉移率偏高，致使胃癌、食管癌患者總體預後較差，5年生存率15%~25%、患者的中位生存期僅9~23個月左右，遠低於美國、日本等地區。而形成巨大落差的是，我國晚期消化道腫瘤可供選擇的治療方案並不多，局限於化療和抗HER2靶向治療。

因此，中國的醫生和患者都迫切需要新的治療手段。

近年來，針對腫瘤免疫逃逸機制設計免疫檢查點抑製劑PD-1/PD-L1單抗已經在包括黑色素瘤、非小細胞肺癌等多個癌種中顯示出令人欣喜的廣譜抗腫瘤特性，被認為是延長患者生命最有潛力的藥物。

消化道腫瘤在全世界範圍內影響人口眾多，自然會成為抗PD-1/PD-L1治療的必爭之地。在國外，納武利尤單抗和帕博利珠單抗都已獲批用於標準化療失敗後的晚期胃癌。同時，國內外有大量胃癌、食管鱗癌免疫治療的臨床試驗正在開展。例如，在帕博利珠單抗單抗治療食管鱗癌的KEYNOTE-028研究中，患者接受治療的中位緩解持續已達到40周！

免疫治療存在的問題

免疫檢查點抑製劑最具吸引力的特性是其一旦有效後，往往能給患者帶來長期生存獲益。但這並不是所有的患者都能實現的，PD-1/PD-L1在臨床應用方面還存在一些需要解決的問題：

單葯有效率低：在2017年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，納武利尤單抗治療經治晚期胃癌或胃食管結合部癌的ATTRACTION-02研究公布結果。數據表明，納武利尤單抗治療的有效率只有12%。另根據北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科的數據，在136例接受PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，消化系統腫瘤的客觀有效率約為17.1%。

疾病超進展：超進展也被稱為爆發進展，即免疫治療後評效為疾病進展，且腫瘤生長速率是治療前2倍以上。約9%-29%患者在免疫治療過程中會出現疾病的超進展，而一旦出現超進展，患者狀況將迅速惡化，預後極差。

但必須說明的是，不必過分誇大疾病超進展的危害。抗PD-1/PD-L1治療的風險和價值是並存的，在未來可以通過進一步明確獲益人群來規避風險。

免疫相關不良事件：不同於化療和靶向治療，免疫檢查點抑製劑是調動身體的免疫系統攻擊腫瘤。因此，接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者會出現特殊的、與免疫相關的不良反應，被稱為免疫相關不良事件（irAE）。

嚴重的免疫相關不良事件有致死的可能。因此，如何識別並處理特殊不良反應便成為臨床應用免疫治療所面臨的嚴峻問題。

簡單總結一下，臨床亟待解決的問題有：篩選可從免疫治療獲益的人群、識別有疾病超進展風險的人群、關聯免疫相關不良反應。

免疫治療的發展方向

存在的問題往往就是發展的方向。

生物標誌物

目前，已經在篩選可從PD-1/PD-L1免疫治療獲益人群的方面有了實質性的進展：最常用的療效預測標誌物包括高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）、腫瘤突變負荷（TMB）及PD-L1表達。

PD-L1的表達和腫瘤突變負荷是兩種相互獨立的生物標誌物，互補的應用可以擴展能使用PD-1治療非小細胞肺癌的人群。而MSI-H/dMMR則是一種相對特殊的標誌物：2017年5月， FDA 加速批准帕博利珠單抗用於具有MSI-H /dMMR特徵的轉移性或不可手術實體瘤的患者。這是第一種不依據腫瘤來源而依據特定基因背景的抗癌藥物，也是唯一一種公認的PD-1療效預測標誌物。然而，晚期實體瘤中MSI-H的患者僅佔4% ~ 5%，而這部分患者對治療的有效率也僅為40%左右。因此，在臨床實踐中還需要更具預測價值免疫治療標誌物來指導治療。

此外，還有POLE/POLD1 、KRAS、TP53、DDR、PBRM1等基因突變可以提示PD-1單抗治療會產生較好的療效。

免疫治療後疾病超進展

免疫治療後疾病超進展的發生是影響治療效果的不穩定因素。基於沈琳教授團隊的臨床研究數據，112例接受PD-1/PD-L1抗體治療的患者中，超進展發生率為14.8%。患者出現超進展後，中位生存時間僅2-5月。

現有的研究已經發現複發轉移模式及相關基因如MDM2、MDM4、EGFR基因擴展以及DNMT3A的改變與疾病超進展有關。在未來，需要更多的研究機構和患者參與的大樣本研究，共同探索出能夠預測免疫治療超進展的標誌物。

免疫相關不良反應

儘管免疫治療的不良反應總體發生率低於化療和靶向治療，但仍存在致命風險的不良反應，如免疫性心肌炎和肝炎等。

研究發現，中性粒細胞激活的標誌物，如CD117和CECAM1、免疫球蛋白基因、白介素-6基線水平可作為CTLA-4治療毒性相關的預測標誌物，但這些結果需要在更大樣本量的前瞻性臨床研究中證實。目前，尚無有效的、可預測免疫相關不良反應的標誌物；患者基因表達特徵可能是未來的研究方向之一。

聯合治療

基於免疫檢查點抑製劑的聯合治療是腫瘤免疫治療未來的發展方向，其目的在於通過與其它抗腫瘤藥物的聯合，多環節控制腫瘤，提高治療的療效，擴大獲益人群。目前已有多項研究表明，聯合治療的療效優於各種治療的單獨使用。然而，聯合免疫治療也會伴隨較多的不良反應，臨床應用需基於臨床試驗提供的證據進行權衡。

結語

2018年，中國已經邁入了以免疫檢查點抑製劑為代表的免疫治療時代。但這並不意味著免疫治療已經很完美了。事實上，對這種新治療模式的探索還遠未達到終點，還有許多問題亟待解決。

消化道腫瘤是目前較少受惠於免疫治療的癌種。不僅如此，現有的抗HER2靶向治療也未能給患者帶來可觀的生存獲益。在這種大環境下，縱使免疫治療存在諸多問題，但隨著新的檢測技術、精準的分子分型及密切、完整的免疫監測，免疫治療及免疫聯合治療的臨床價值必將得到不斷的提升，使抗PD-1/PD-L1治療成為消化道腫瘤患者最值得依賴的治療方法。

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