胃癌知識面面觀 (轉載)

胃癌是第四常見腫瘤，第二致死癌症，亞洲、拉丁美洲和中歐、東歐胃癌發病率仍很高，但西方歐洲國家明顯下降，可能與低水平幽門螺桿菌感染有關，不過近年胃食管結合部腺癌發病率上升。比利時Cutsem E教授在Lancet雜誌發文，就胃癌病因學、病理特徵、分子發病機制、診斷和治療進行了細緻講解。

病因

幽門螺桿菌是散發遠端胃癌最常見病因，其誘發的慢性炎症與各種因素共同作用，重複損害修復過程，導致細胞增殖、凋亡和抑癌基因變化，最終形成炎症相關癌症。一些幽門螺桿菌感染者先發生胃萎縮，然後腸化生，再增生異常，最終形成腺癌。無增生異常或腫瘤改變時根除幽門螺桿菌是否能預防胃癌不清楚。EBV也與胃癌相關，80%胃癌惡性細胞中可見EBV，正常上皮細胞中無，EBV如何導致癌症仍不清楚。

10%胃癌有家族聚集性，真正遺傳性胃癌約1–3%，包括3種綜合征：遺傳性瀰漫性胃癌、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性腸型胃癌。胃癌低發生率地區，多數家族性患者源於胃癌風險增加的遺傳性病理性突變。40%遺傳性瀰漫性胃癌為CDH1突變，亦可為CTNNA1突變，男女胃癌風險分別為83%和67%，女性乳腺癌風險達20–40%。CDH1突變、＞20歲或活檢陽性家族成員推薦胃切除，CDH1突變、不及20歲或＞20歲卻需延期手術者推薦內鏡監測。

胃癌亦見於其它遺傳性癌症綜合征，如胃腺癌和胃近端息肉病綜合征、TP53突變Li-Fraumeni綜合征、家族性腺瘤息肉病（APC）、Peutz-Jeghers綜合征（STK11）。環境因素也影響胃癌發生，蔬菜水果攝入少、高鹽、硝酸鹽、腌制食品、吸煙、肥胖等增加胃癌風險，肥胖、胃食管返流增加胃食管結合癌。

分類

1、解剖分類

解剖分類很重要，因為胃和胃食管結合癌發生率、地域分布、病因、臨床過程和治療完全不同。胃食管結合癌多採用Siewert分類：賁門癌（Siewert II型）中心位於胃食管結合部下1–2cm；遠端食管腺癌（Siewert I型）和賁門下胃癌（Siewert III型）中心位於胃食管結合部上1cm以上或下2cm以下。II和III型腫瘤生物學差別不清楚。

Siewert分類未明確胃食管結合腺癌的明確標準，為此TNM引入簡化分類：腫瘤中心位於遠端食管、胃食管結合部或胃近端5cm內時，延伸至胃食管結合部或遠端食管，分作食管癌；中心位於胃食管結合部5cm內，但未延伸至胃食管結合部或食管，或腫瘤中心距胃食管結合部＞5cm，分作胃癌。

2、組織學分類

多數胃癌是腺癌，但結構、生長、細胞分化、組織發生、分子發病機制具有異質性，這部分解釋了組織病理學分類的多樣性。最常採用的是Lauren和WHO分類。Lauren分類中分作瀰漫型、腸型、混合型和無法分類型。瀰漫型分化差，腫瘤細胞粘附性差，無腺體形成。腸型多為中高分化，形成腺體結構，與結直腸腺癌相像。

WHO分類包括5種組織病理類型：管狀、乳頭狀、粘液性、粘附性差和少見組織型，某種病理類型中多會伴有其它組織成分。WHO中管狀和乳頭狀相當於Lauren中的腸型，粘附性差型（部分或全部為印戒細胞）相當於Lauren中的瀰漫型。

3、分子分型

根據胃腺癌全基因組分為4種亞型：EBV陽性（9%）、微衛星不穩定（22%）、基因組穩定（20%）、染色體不穩定（50%）。基因組穩定型多為瀰漫亞型（73%），染色體不穩定腫瘤在胃食管結合腺癌多見，EBV陽性腫瘤多位於胃底或胃體，多見於男性，微衛星不穩定腫瘤女性略多見。

不久胃癌分子分類將用於評估預後指導治療（圖1）。染色體不穩定的特徵是DNA非整倍體、染色體結構變化、原癌和抑癌基因突變，對含順鉑化療有反應，生存差。

微衛星不穩定的特徵是DNA錯配修復系統缺陷導致基因組不穩定，散發病例多由MLH1啟動子過甲基化所致，胚系突變少見，可遺傳，導致林奇綜合征或遺傳性非息肉病大腸癌綜合征，與結直腸癌和子宮內膜癌相關，10%家族內也有胃癌發生。過甲基化或突變引起的微衛星不穩定胃癌通常為腸型，位於胃竇，較少淋巴結轉移，對氟脲嘧啶無反應，預後優於非胃竇部腫瘤。

圖1 胃癌亞型的分子特徵

HER2（ERBB2）分類對治療有指導作用，12–20%胃腺癌HER2陽性。研究顯示HER2陽性與預後差相關，增加疾病侵襲性，縮短生存，但也有研究顯示並無預後作用。ToGA研究顯示曲妥珠單抗與化療聯合延長HER2陽性進展期胃癌總生存和無進展生存，因此進展期胃癌常規檢測HER2狀態（圖2），免疫組化強度3+，或2+時FISH陽性稱作HER2陽性胃癌。

圖2 HER2檢測流程

癥狀與診斷

早期胃癌多無癥狀，常見癥狀包括厭食、消化不良、體重下降和腹痛，食管胃結合癌或近端胃癌可有吞咽困難。胃癌診斷依賴內鏡和活檢，內鏡超聲和胸腹部CT主要用於局部進展期胃癌分期。腹腔鏡用於除外腹腔轉移。

內鏡超聲可區分T1–T2和T3–T4胃癌，表淺腫瘤（T1a和T1b）和淋巴結轉移診斷敏感性分別為0.87和0.83。PET-CT和MRI不常規用於分期,但PET-CT可能更好顯示受累淋巴結和轉移性疾病，但對粘液性腫瘤作用不大。MRI對鑒別腹腔轉移作用較好。

胃或胃食管結合癌腹腔轉移很常見，傳統圖像很難發現，腹腔鏡及灌洗雖有爭議，但推薦用於檢測潛在可治癒胃或胃結合部癌。腹腔灌洗陽性稱為轉移性疾病，預後差，漿膜浸潤高度提示腹腔轉移，正確分期對治療十分關鍵。

手術治療

手術切除是唯一治癒方法，內鏡切除適合小的分化良好早期腫瘤（T1a）。微創手術在遵循腫瘤學原則的基礎上能減少手術創傷和免疫抑制、改善生活質量。手術程度由腫瘤分期、直徑、位置和組織學類型決定，完全切除需切除原發腫瘤、切緣至少4cm且為陰性、充分淋巴結清掃。

印戒細胞癌、胃上1/3癌伴萎縮性胃炎時需全胃切除，下2/3胃癌可行次全胃切除，日本和東亞手術範圍更廣，雖未達成全世界共識，但通常推薦D2淋巴結切除，至少切除16個淋巴結，此手術可改善治癒率，提高分期準確性，增加輔助和新輔助治療、手術集中化改善術後死亡率。

經腹全胃切除是治療Siewert II或III型胃食管結合癌的標準方法，經膈切除遠端食管和下縱膈淋巴結以及腹部D2淋巴結。胸腹切除增加併發症且不改善生存，不推薦用於賁門（II型）或賁門下（III型）癌。

局限於粘膜或粘膜下層，不計淋巴結狀態，稱作早期胃癌。早期胃癌也應多學科討論決定最佳治療策略，因為20%患者可發生淋巴結轉移，與腫瘤穿透深度和大小有關。內鏡和手術切除均可，但認為手術切除是金標準，5年無複發生存達98%。

早期胃癌伴可疑或組織學證實的淋巴結轉移，不應內鏡切除；粘膜內胃癌（T1a）可內鏡切除，淋巴結轉移很少；內鏡切除後組織病理學證實為粘膜下癌（T1b），應手術切除+淋巴結切除，因為淋巴結受累高達20%；內鏡切除早期胃癌時應整塊切除以便組織學評估側切緣和基底切緣；內鏡切除患者應常規內鏡監測。

局部進展期胃癌，侵襲固有肌層及以下（≥T2），存在淋巴結、遠處器官轉移，需整塊切除受累結構，不鼓勵預防性脾切除，增加併發症和死亡率且不改善生存，如果脾及脾門淋巴結受累則應切除。無遠處轉移患者才適合治癒性手術，部分腹腔轉移者受益於細胞減滅術+高溫腹腔內化療。

腹腔鏡微創手術已廣泛用於腫瘤治療，目前看起來安全，可用於早期和進展期胃癌治療。與開腹手術相比，二者生存相似，但術中失血、術後併發症、止痛治療、住院時間更優。

局部進展期疾病治療

完全切除（R0）的局部進展期胃癌，行輔助和新輔助治療可消滅微病灶，改善無病生存和總生存，5年生存提高10–15%，圍手術期化療在歐洲很普遍，美國實行術後放化療，亞洲行術後化療。輔助和新輔助治療推薦用於T3、T4和淋巴結陽性患者。

歐洲MAGIC研究中患者為II和III期可切除胃癌，術前術後各3周期表阿黴素+順鉑+氟脲嘧啶化療組5年總生存36%，單獨手術組23%，亞組分析最大獲益者是胃食管結合癌。術前化療優勢包括縮小腫瘤，消滅微病灶，增加R0切除。

美國0116研究中患者為T3、淋巴結陽性，術後放化療（氟脲嘧啶+亞葉酸、放療45Gy）優點是充分分期。術後放療目的是消滅手術區域殘留的微病灶，加入化療可增敏並殺死手術區域外微病灶。輔助放化療明顯減少總的和區域性複發，亞組分析顯示除瀰漫性組織型患者，所有亞組均獲益。不過這一研究中54%患者接受的是＜D1切除。

韓國ARTIST研究評估術後卡培他濱+順鉑化療±放療（45 Gy）作用，患者為D2切除。結果加用放療不延長無病生存和總生存，不過放化療能改善病理證實淋巴結轉移患者的無病生存。ARTIST-II研究正在評估術後放化療對淋巴結陽性患者的作用。

亞洲研究一直表明患者從輔助化療中獲益多於歐洲國家研究。日本ACTS-GC研究顯示D2切除後口服S1生存獲益，韓國CLASSIC研究顯示術後卡培他濱+奧沙利鉑改善總生存和無病生存，但其它隨機研究並未證實輔助化療總生存獲益。

術前放化療多用於食管和胃食管結合癌，但缺少隨機研究。術前放化療優勢顯著，如勾畫靶區更容易，減少放射容積，減少急性和遲發毒性。術前治療可以降期，增加R0切除，理論上術前瘤床血管化更好，增加藥物暴露和放療敏感性。澳大利亞和歐洲的TOP GEAR研究正在比較圍手術期化療與術前放化療。

轉移性胃癌治療

轉移性胃癌的前景堪憂，支持治療中位生存只有4個月，聯合化療只有12個月，但可改善生活質量，因此PS狀態和器官功能良好患者可全身化療改善生存和生活質量。

胃癌化療藥物包括氟脲嘧啶類（5-FU、卡培他濱、S1）、鉑類（順鉑和奧沙利鉑）、紫杉類（紫杉醇、多西他賽），蒽環類的表阿黴素和拓普酶抑製劑依立替康。療效排序氟脲嘧啶、紫杉和依立替康。

胃癌聯合化療由氟脲嘧啶+阿黴素+絲裂黴素到氟脲嘧啶+阿黴素+甲氨喋呤到現今的氟脲嘧啶+表阿黴素+順鉑方案。多西他賽+順鉑+氟脲嘧啶較單葯氟脲嘧啶改善生存，但毒性更大，適合PS評分和器官功能良好患者，該方案以及含表阿黴素的方案有多種改良，均不影響結果。

研究顯示奧沙利鉑可以代替順鉑，卡培他濱可以代替氟脲嘧啶，S1在亞洲應用很廣泛。依立替康對轉移性胃癌有治療作用，但不優於氟脲嘧啶和順鉑，與多西他賽、順鉑、氟脲嘧啶聯合不優於含順鉑三藥方案。

常見標準一線化療是氟脲嘧啶+鉑劑，含多西他賽的三藥方案更適用於狀態較好、腫瘤負荷較高患者。二線化療只輕微改善生存，有效藥物包括多西他賽、紫杉醇和依立替康。通常亞洲患者總生存優於發達國家，可能是東亞患者接受更多後線治療，也可能是診斷較早腫瘤負荷較低，分子特徵也可能與差別有關。

靶向治療也用於進展期胃癌，20%胃癌過表達HER2受體，ToGA研究中接受曲妥珠單抗治療患者中位生存13.8個月，單純化療組11.1個月，高HER2過表達者受益最多，中位生存16.0個月。因此曲妥珠單抗+順鉑+氟脲嘧啶成為進展期HER2陽性胃癌和胃食管結合部腺癌的一線治療，尚無曲妥珠單抗二線治療證據。

REGARD研究證實靶向VEGFR-2的雷莫蘆單抗單葯二線治療進展期胃癌有效，RAINBOW研究證實與紫杉醇聯合可進一步提高生存。其它抗HER2治療、抗EGFR治療、抗血管生成治療以及依維莫司均無生存獲益；HGF及其受體cMET、成纖維細胞生長因子受體、CD274（PD1L1）和PDCD1LG2（PD1L2）也可能成為治療靶點。

結語

胃癌的發病機制、分子生物學及治療選擇和模式不斷進展，未來重點應進一步對胃癌分類、細化治療策略，而且進展期胃癌需要更多新葯。