KRAS G12C抑製劑逐夢旅程之二：2016年MSKCC Neal Rosen的Science文章
04-04
當Shokat推開了緊閉20年的KRAS抑製劑大門的時候，即使是門縫透出的一線微光， 也讓很多人投入了這個戰場， 其中一個就是MSKCC的Neal Rosen.
根據Shokat發表的G12C-12化合物分子式，他進行了優化，得到了藥效強上百倍的化合物ARS853, 見下面的結構：
於是就有了下面這篇2016年的Science文章。
對比一下， 5uM的ARS853比500uM的G12C-8抑制KRAS G12C效果更好， 見下圖：
看到這個結果，你們就知道UCSF的Shokat實驗室在這場競賽中已經落敗。
ARS853的特點就是可以講KRAS G12C從有活性的GTP結合狀態鎖死在沒有活性的GDP結合狀態，見下圖：
在50uM的濃度，ARS853可以讓KRAS G12C細胞死亡，見下圖：
如果說UCSF的Shokat只是把KRAS G12C抑製劑的大門打開一條縫，那麼MSKCC的Neal Rosen則是把KRAS G12C抑製劑的大門完全打開， 只要能把ARS853再次優化，藥物作用濃度降到100nM的水平，就可以上臨床了。
群雄逐鹿，就此開始。
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