免疫治療葯那麼多，具體怎麼選擇？

隨著免疫治療藥物的發展，抗PD-1和PD-L1的藥物已經展現出來巨大的潛力。通過前面的文章我們大體了解了什麼是PD-1/PD-L1抑製劑，以及什麼情況下使用PD-1/PD-L1抑製劑有效率更高。

針對肺癌，已上市的PD-1/PD-L1有4種，包括Nivolumab、Pembrolizumab、atezolizumab、Durvalumab，那麼要如何選擇呢？

本文就來具體說說這個問題，原則如下：

1、如果肺癌患者還沒有接受過系統治療，並且沒有免疫治療的禁忌症，建議檢測PD-L1表達。

沒有EGFR突變或ALK重排、腫瘤細胞PD-L1染色至少為50%的患者，推薦接受pembrolizumab治療。

2、對於沒有突變、在既往化療中疾病進展的晚期NSCLC患者，推薦進行PD-1/D-L1抗體免疫治療。

有EGFR突變或ALK重排、靶向藥物治療後進展或一線化療進展的患者，免疫治療或者二三線的單葯化療都是可以接受的選擇。

化療過程中進展的患者如果接受免疫治療的話，nivolumab或atezolizumab都是合理的選擇（這個時候不管腫瘤PD-L1表達如何）。

如果化療過程中進展的腫瘤患者PD-L1表達至少≥1%，pembrolizumab也是一個治療選擇。

由於缺乏直接比較這些藥物的數據，這幾個藥物之間的選擇，取決於醫生對藥物的熟悉程度和當地臨床醫生的經驗和水平。

至於選擇PD-1還是PD-L1上述選擇建議的相關臨床試驗結果及FDA。

以下是不同藥物的代表性試驗：

Nivolumab

Nivolumab是PD-1的一種IgG4單克隆抗體拮抗劑。

美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批准用於治療晚期NSCLC鱗癌和NSCLC非鱗癌患者，這些患者在標準的鉑類化療過程中或化療後出現了疾病的進展（無論腫瘤PD-L1蛋白表達如何）。

一、一線用藥

在CheckMate

結果，nivolumab對比化療：

1、PD-L1>5%的患者，無進展生存期沒有延長 4.2個月VS5.9個月，總生存也沒有延長。

2、客觀緩解率ORR分別為26%和34%。

3、中位緩解持續時間分別為12.1個月和5.7個月。

4、嚴重副作用nivolumab組18% ，化療組51%。5.2%

nivolumab組的患者有不同級別的肺炎；0.4%化療的組患者有不同級別的肺炎。

二、用於鉑類化療之後的患者

在CheckMate017研究中，272個在初始化療出現進展的NSCLC鱗癌患者，隨機分配接受Nivolumab治療或者多西他賽治療。

結果Nivolumabvs化療：

1、中位生存期9.2個月vs 6.0個月; 1年生存率42%

2、客觀緩解率為20%vs9%。

3、持續緩解時間未達到vs8個月。

4、副作用方面：嚴重副作用（7% vs 54%）。接受Nivolumab治療的5%患者出現不同級別的肺炎。

CheckMate 057研究中，582個在初始化療疾病進展的NSCLC非鱗癌患者，隨機分配接受Nivolumab治療 。

EGFR、ALK突變的非小細胞肺癌患者之前可能已分別接受過EGFR或ALK酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療。

結果，nivolumab對比化療：

1、中位生存期12.2個月vs 9.4個月。

2、客觀緩解率ORR分別為19% vs 12%。

3、有吸煙史的患者接受nivolumab治療比化療的獲益更大。

4、中位緩解持續時間分別為17個月和6個月。

5、嚴重副作用nivolumab組10% ，化療組54%。nivolumab組1% 的患者發生了不同級別的肺炎，多西他賽組的患者沒有肺炎的報道。

CA209-003試驗入組了129個經治的晚期NSCLC患者，其中54%的患者此前接受過至少3次系統性治療。患者每兩周接受1 mg/kg, 3 mg/kg, 或者10 mg/kg nivolumab的治療。

結果：

1、中位生存是10個月，生存率如下：1年生存率42%；2年生存率24%，3年生存率18%。

2、中位緩解持續時間為17個月，緩解率為17%。

3、對比非吸煙者，有吸煙史的患者緩解率更高。

Pembrolizumab （Keytruda）

pembrolizumab是PD-1的一種IgG4單克隆抗體拮抗劑，美國葯監局（FDA）已經批准用於治療PD-L1表達（至少有1%的腫瘤細胞膜PD-L1染色）的經治的NSCLC患者。

Pembrolizumab也被批准用作腫瘤PD-L1表達>50%且EGFR和ALK無突變的轉移性NSCLC患者的一線治療。

一、一線治療

KEYNOTE-024研究中，納入305個晚期NSCLC患者，這些患者PD-L1表達≥50%且沒有接受系統治療、且沒有EGFR突變或ALK重排的非小細胞肺癌患者，對比pembrolizumab和化療的療效。

結果，pembrolizumab對比化療：

1、中位無進展生存期10.3個月vs 6個月。

2、客觀緩解率分別為45%和28%。

3、中位持續緩解率分別為12.1個月和5.7個月。

4、與化療相比，3、4級不良反應事件：pembrolizumab組27％，化療組53％，並且每一級不良反應事件的發生率在免疫治療下均較低。

KEYNOTE-021研究中，招募了123例PD-L1非選擇的、之前沒有接受任何系統治療的晚期NSCLC非鱗癌患者的II期臨床試驗中。

對比Pembrolizumab+化療（卡鉑和培美曲塞），和單獨使用同樣的化療方案。

結果，pembrolizumab聯合化療對比單獨化療：

1、客觀緩解率分別為55%和29%。

2、中位無進展生存期 13個月vs 8.9個月。

3、嚴重的副作用聯合組化療組39%，單葯組26%。聯合組有3%的患者產生了不同級別的肺炎（2%是嚴重肺炎）；單葯組沒有出現肺炎。

二、鉑類化療後的患者

在KEYNOTE-001中，495個晚期NSCLC患者（80%既往接受過治療）接受了不同劑量的pembrolizumab治療。

這個臨床試驗被要求所有的患者均要進行PD-L1的表達檢測（PD-L1≥1%）。

對比394個經治的患者和101個初治的進展NSCLC患者，結果如下：

1、緩解率：分別為18%和25%。

2、中位持續緩解時間：分別為10個月和23個月。

3、中位總生存期：分別為9.3個月和16個月。

根據PD-L1腫瘤表達的結果如下：

1、PD-L1表達≥50%的患者中（73例患者）：緩解率為45%；中位持續緩解時間為12.5個月。

既往接受過系統性治療組（n=57）：緩解率為44%；無進展生存率為6.1個月；總生存期未到達。

2、PD-L1表達在1%到49%的患者中（103例患者）：緩解率為16.5%；無進展生存期PFS為4.1個月。

3、無PD-L1表達（28例患者）：緩解率為10.7%；無進展生存期PFS為4個月。

4、患者對治療耐受良好，最常見的是疲勞，瘙癢，食慾下降。

KEYNOTE-010試驗中，1034個經治的晚期NSCLC患者（腫瘤PD-L1表達至少1%）隨機分配pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab10 mg/kg, 或化療。

對比化療，接受pembrolizumab2mg/kg和10 mg/kg的結果如下：

1、整個患者群的中位總生存期：10.4個月和12.7個月vs 化療組的8.5個月。中位無進展生存期PFS相似（約4個月）。

整體客觀緩解率18%和18% vs 化療組的9%。

2、腫瘤PD-L1≥50%的442例患者中，中位總生存期為14.9個月和17.3個月 vs 化療組的8.2個月；中位無進展生存期PFS為5.0個月和5.2個月 VS 化療組的4.1個月。

3、腫瘤PD-L1表達至少50%的患者30%和29% vs 8%客觀緩解率ORR更高。

4、3級到5級治療相關的副作用（分別為13%和16%vs化療組35%）。

Atezolizumab

Atezolizumab（MPDL3280A）是一種IgG1的拮抗劑PD-L1抗體。

FDA已經批准治療接受鉑類化療過程中或之後疾病進展的轉移性NSCLC患者。

如果有EGFR或ALK突變的患者，應該先接受靶向葯治療，靶向治療耐葯後再接受atezolizumab治療。

鉑類化療之後的患者

在OAK研究中，納入1225名（沒有篩選PD-L1b表達）的晚期NSCLC患者，對比atezolizumab單葯和標準的多西他賽化療。

患者按照組織學（鱗癌vs非鱗癌），PD-L1表達，以及既往化療方案進行分組。

結果：在首批招募的850例患者中，atezolizumab對比多西他賽：

1、不考慮PD-L1表達（包括＜1%）情況，中位總生存13.6個月 vs

2、當根據PD-L1表達水平將患者分層後，PD-L1表達最高的患者隊列中Atezolizumab治療與多西他賽相比，可使患者的總生存（OS）提高59%。然而，在PD-L1無表達的患者中，Atezolizumab仍可使OS顯著改善25%。

3、無進展生存期沒有差別。

4、客觀緩解率ORR分別為14%和13%。

嚴重副作用atezolizumab組15%，化療組43%。

Durvalumab

鉑類化療聯合放療未進展的患者

PACIFIC 研究納入713 例經以鉑為基礎的化療方案聯合放療後未進展的 III 期 NSCLC 患者。

476 例接受Durvalumab 治療，237 例接受安慰劑治療。

結果Durvalumab 組對比化療組：

1、中位無進展生存期16.8個月vs5.6個月。

2、同時，Durvalumab降低了48% 的疾病進展可能。

3、接受 Durvalumab治療與安慰劑的患者相比，治療相關不良事件的發生率分別為68% 和 53%；免疫相關不良事件發生率分別為 24% 和 8%。嚴重肺炎（3/4 級）發生率分別為 3.4% 和 2.6%。

小結

目前這四個葯是屬於同類型不同產家生產的藥物，但是由於缺乏直接比較這些藥物的數據，這幾個藥物之間的選擇，取決於醫生對藥物的熟悉程度和當地臨床醫生的經驗和水平。

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