深度解析：肺癌EML4-ALK抑製劑耐葯的臨床對策

03-20

EML4-ALK抑製劑對EML4-ALK融合基因陽性的患者有較好的臨床療效，但是逐漸出現的耐葯問題也引起了大家的重視，耐葯的出現使EML4-ALK抑製劑的使用受到限制。近年來對隨著對EML4-ALK抑製劑耐葯機制逐步深入的認識，人們將關注點集中於如何根據不同的耐葯機制研究出新的臨床有效藥物或使用聯合治療的方法來克服耐葯問題。

Plan 1：第二代ALK抑製劑

對於ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一線治療藥物。不過克唑替尼的入腦能力不強，部分患者後期會出現腦部進展，還會出現一些耐葯位點，比如L1196M突變等。以色瑞替尼為代表的二代ALK抑製劑可以很好的客服克唑替尼的這些缺點，都有比較強的入腦能力，而且針對部分克唑替尼耐葯的患者依然有效，FDA已經批准這些藥物上市，針對的是克唑替尼耐葯的患者。

臨床研究已證實，第二代ALK抑製劑不僅對於存在EML4-ALK融合基因的腫瘤細胞具有活性，而且對已鑒定出來的多種ALK激酶區耐葯突變均具有活性。LDK378、AP26113和CH5424802的早期臨床前數據提示這些藥物對未接受克唑替尼治療和克唑替尼耐葯的患者均具有活性，並且每種藥物均有部分數據支持其對腦轉移灶有效。

LDK378（色瑞替尼）是有諾華公司研發的ALK抑製劑，研究顯示無論之前是否接受過ALK抑製劑治療，口服LDK378對於ALK陽性的NSCLC患者起效迅速，安全性可以耐受，同時提示其對腦部轉移灶有較好的療效。另外，AP26113在抑制野生型EML4-ALK基因中，其作用是克唑替尼的10餘倍，在早期研究中顯示出對ALK陽性NSCLC患者較好的療效，無論之前是否接受過克唑替尼治療，其客觀有效率高達73%。Alectinib（CH5424802）是一種強效的選擇性 ALK 抑製劑，其效力比克唑替尼強10倍，能有效對抗大多數的 ALK 域突變。所以，第二代ALK抑製劑對於仍依賴於ALK信號通路作為驅動基因的腫瘤也許是最好的選擇。

Plan 2：合理的聯合治療或化療

ALK抑製劑耐葯的另一機制是其他信號旁路的激活，主要是指其他信號通路的出現取代了腫瘤細胞對ALK通路的依賴，導致ALK一直哭不能充分抑制腫瘤細胞生長，及ALK不佔優勢的耐葯。由於尚存在信號旁路激活所導致的耐葯，聯合應用ALK抑製劑和其他信號轉導通路的相關抑製劑，有可能提高臨床療效。目前具有前景的治療策略為ALK抑製劑聯合熱休克蛋白90（HSP90）抑製劑/MEK抑製劑/mTOR抑製劑/EGFR抑製劑等。目前研究熱點之一就是聯合熱休克蛋白90（HSP90）抑製劑ganetespib。體外研究發現ganetespib對ALK陽性的未經克唑替尼處理貨對克唑替尼耐葯的細胞系均有活性。HSP90抑製劑能夠促進腫瘤信號通路蛋白的降解，這位克唑替尼藥物耐葯但未發生二次突變的患者提供了一種可能的治療策略。

對於ALK陽性的NSCLC，何種化療藥物是最佳的選擇？研究結果顯示含培美曲塞的化療方案對ALK陽性的肺癌患者顯示出了良好的療效，當對克唑替尼耐葯的患者無法參加其他臨床研究，時，含培美曲塞的化療方案可作為可供選擇的治療手段之一。

在EGFR突變陽性的NSCLC患者對EGFR-TKIs耐葯後的相關研究發現，立即停止EGFR-TKIs治療可導致腫瘤出現「暴發性進展」，可能的原因是停止EGFR-TKIs治療後，對EGFR-TKIs敏感的快速生長細胞迅速增殖，導致腫瘤暴發性生長。與之相似，對克唑替尼敏感的ALK陽性NSCLC患者亦可能出現相似的過程。因此當該類患者出現對克唑替尼獲得性耐葯時，在全身化療同時是否需要繼續克唑替尼治療，目前尚無確切答案，有待通過一些前瞻性臨床研究解決這一問題。

Plan 3：區分不同耐葯模式，選擇個體化策略

當疾病進展僅出現於局限的一個或幾個病灶時，利用局部治療手段同時繼續克唑替尼治療似乎是更加的選擇。其中最具有代表性的是局部腦轉移的進展。患者往往除腦部轉移灶外，全身病灶均控制尚可，而腦轉移灶進展可能是由於血-腦屏障的存在，導致腦脊液中藥物濃度較低所致。如果疾病僅僅是緩慢進展，建議繼續目前治療，並密切隨訪。如疾病出現廣泛進展時，說明藥物已經不能抑制腫瘤生長，建議停用靶向藥物治療。對於此類患者，再次活檢可鞥會發現組織學改變或新的基因突變，有助於據此來選擇後續的治療藥物。

當具有驅動基因的NSCLC患者接受靶向藥物治療出現疾病進展時，應根據不同清苦康制定後續的治療策略。對於接受靶向藥物治療後出現獲得性耐葯的這部分患者，一個重要的關注點是這種耐葯往往不完全，因此當疾病進展時，仍有部分腫瘤細胞能繼續被靶向藥物所抑制。在更換治療方式前，明確疾病局限性進展與臨床顯著進展非常重要。某些患者雖然出現了局部的、無癥狀性進展，但與接收靶向藥物治療之前相比，腫瘤負荷仍能有較好的控制，因此，區分不同的耐葯模式對後續治療至關重要。

目前EML4-ALK抑製劑耐葯的機制和解決方案都在進一步深入研究，各項方案孰優孰劣的問題也有不同的聲音。這一切都需要更加準確的臨床研究和對照試驗的證明是非，這些研究結果對臨床實踐具有重要的指導意義，我們拭目以待。