神油國的神葯傳說
導語：《我不是葯神》上映，口碑爆棚。這裡不聊電影，只聊由格列寧「扮演」的神葯格列衛。關於它，這裡可能會有你想了解的一切。
這兩天，徐崢與寧浩共同監製，徐崢親自主演的一部喜劇電影《我不是葯神》剛剛在全國院線正式上映。這部在點映階段就已經口碑爆棚的電影可以說是有笑點更有淚點，甚至有影評人稱之為「本年度迄今為止的最佳國產電影，沒有之一」。
劇本教科書上說，好的電影一定要表現人性，而人性只有在面對重大抉擇時才能體現，特別是在面臨生死的時候。《我不是葯神》講述的故事就與生死有關，核心是一種能夠治療癌症的特效藥「格列寧」。這種葯的正品非常貴，於是徐崢扮演的藥販子開始從印度向國內患者倒賣廉價的仿製葯，故事由此展開。
徐崢的電影，或許我會另找機會寫寫影評。簡單來說，這片要火，票房至少十億起吧。不得不感嘆，寫多少科普，也不如一部好電影的普及效果好。恐怕很多人都會通過這部電影對於藥物有了新的認識。
不過，電影終歸是電影，而不是科普。電影要關注的是人物的抉擇與命運，如果你想對電影中的「主角」格列寧有更多的了解，請聽我八一八這種來自神油國的神葯背後的故事。
格列衛讓血癌「慢」下來
可能有人會以為格列寧是種虛構的藥物，但其實對抗癌藥物稍有了解的人就會知道，片中的格列寧所「扮演」的必然是抗癌神葯——格列衛。它的歐洲商品名為Glivec，美國商品名為Gleevec，實際的藥物分子名為伊馬替尼（Imatinib）。
格列衛的確稱得上是一種「神葯」：病人對這種藥物的響應率幾乎為百分之百；長期服用不會產生耐藥性；可以治療的疾病範圍不斷擴大。更重要的是，格列衛居然把生存希望不大的癌症變成了吃藥就能控制的慢性病。當然了，還有它「神」一樣的高昂售價。
為什麼格列衛會這麼神？這篇文章會詳細告訴你其中的故事。首先，得介紹一下格列衛主要治療的這種癌症——慢性粒細胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。所謂白血病，即是血癌。我們知道，癌細胞是積累了很多基因突變的細胞，能夠無限增殖。具體到CML上，病人血液中出現基因突變的細胞是各種粒細胞。
粒細胞是白細胞中的主力，比如佔比最高的中性粒細胞能夠佔到全部白細胞的40%到70%。中性粒細胞是我們免疫系統負責天然免疫的主力軍之一。當你的身體出現損傷時，中性粒細胞可以在一二十分鐘之內到達損傷部位，吞噬入侵的病原體等異物。
我們知道，血細胞主要都是在骨髓中「生產製造」出來的。在CML病人的骨髓中，造血細胞出現了異常，不受控制地生產出了大量的粒細胞。如果事情僅僅是這樣，問題還不至於太過嚴重。但是當這種癌症發展到急變期之後，骨髓內的粒細胞急劇增多，擠壓了正常造血細胞的生存空間。要知道，我們血液中的各種血細胞的壽命都是很有限的，比如紅血球的壽命就是不到四個月的時間。因此，這些血細胞都需要時常補充再生。那麼當CML病人的正常造血細胞減少時，身體必然就會出現各種嚴重的癥狀，包括免疫機能的喪失，最終導致病人的死亡。
CML雖然帶著一個「慢性」的名頭，但絕不是可以掉以輕心的癌症。如果癌症是發生在具體的組織或器官上，相當一部分情況下可以通過手術切除或是有針對性的放化療進行有效的控制。但CML卻是發生在骨髓中以及血液中，根本無法應用上述方式治療。
在本文的主角「神葯」格列衛現世之前，CML唯一有效的治療方法就是風險較高的骨髓移植。這也是很多國產電視劇中常見的橋段，其中的困難與危險恐怕大家都耳熟能詳了。如果無法通過骨髓移植來治療，那麼CML的生存時間只有3到5年左右。能夠採用的藥物治療主要是服用干擾素，但也只能將其中20%到30%病人的生命延長1年而已。
格列衛出現之後，有不同的研究機構對服用格列衛的CML病人進行了多年的追蹤調查，結果只能用「神奇」來形容。病人用藥之後的五年生存率高達90%左右，且死亡者的死亡原因大多與其所患癌症無關，只有1%左右的病人是死於白血病的惡化。可以說，格列衛把一種惡性癌症變成了一種只需服藥就可以控制的慢性病，總算是讓CML中的「慢性」二字名符其實了。
費城染色體的交換術
為什麼格列衛會有如此強大的藥效呢？這就得從CML根源上的致病原因說起了。
1950年代末期，位於美國費城的賓西法尼亞大學醫學院的病理學家Peter Nowell在研究白血病病人的白細胞時意外發現，細胞核中的染色體形態出現了異常。雖然我們總說性染色體分為X形和Y形，但其實我們另外那22對染色體全都長得像是字母X一樣，只不過X的兩劃之間打開的角度並不大，更像一個沒寫好的H。而Nowell卻發現，有些病人白細胞中的染色體打開了一個大大的角度。
為了弄清楚這是怎麼回事，Nowell找到了同在費城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色體的博士生David Hungerford幫忙。後者進行了大量的觀察和研究之後得出結論，這些白血病人的白細胞中出現異常的染色體是第22號染色體，不但X形分開的角度變得異常大，而且染色體本身還變短了。於是，這種異常染色體就用兩位發現者所在的城市進行了命名，稱為費城染色體。
由於費城染色體的發現，白血病成為了人類歷史上第一種找到了遺傳異常證據的癌症。但是，費城染色體的成因此時仍然未知。又經過了不同實驗室幾十年的研究，科學家們才對此有了較為深入的認識。實際上，22號染色體不是唯一出現異常的染色體，還有一個第9號染色體也發生了異常，只不過是異常變長了。原來，第9號染色體長臂上的一部分，與第22號染色體長臂上的一部分進行了交換。結果才導致前者變長，後者變短。
糟糕的是，兩條染色體上發生交換的斷點部位恰巧都在某個基因的內部，在第22 號染色體上是BCR基因，而在第9號染色體上是ABL1基因。於是，交換之後，在嵌合的22號染色體上出現了一個融合基因，也就是由兩個基因連在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此稱為BCR-Abl基因。
我們知道，基因都是用來編碼蛋白質的，這個BCR-Abl基因就會生產出來一種不存在於正常人細胞中的嵌合蛋白，稱為BCR-Abl。由於第9號與第22號染色體發生易位的具體位置並不是固定的，所以不同白血病人白細胞中所帶有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量為210 kDa（千道爾頓）的那種BCR-Abl蛋白就是引發90%的CML的罪魁禍首。
常開不關的分子開關
為什麼一個BCR-Abl嵌合蛋白就能興風作浪呢？因為這個嵌合蛋白恰巧是一個開關，一個控制著細胞分裂增殖的開關。
完整的Abl蛋白是一種酪氨酸激酶。所謂激酶，是一種能夠在底物蛋白上添加一個磷酸基團的酶，這種過程被稱為磷酸化。磷酸基團是個很妙的傢伙，它有著強烈的負電性，能夠吸引一切帶正電的東西。這就好比在你的腳上本來有個磁正極，現在讓你用手抓住一塊強力磁鐵的磁負極，你的手肯定就會一下子被拽到腳邊上去了。蛋白質發生磷酸化之後，往往也會發生帶正電的部位與磷酸集團相互吸引的情況，於是就會發生顯著的形狀變化，進而影響到蛋白質的功能。
實際上，在我們的細胞里有很多由激酶組成的鏈路。激酶甲發生磷酸化之後被激活，就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙發生磷酸化之後被激活，就有能力去磷酸化激酶丙了。如此輾轉，細胞里的信號就能被一直傳遞下去了。這樣的信號通路有一個很形象的名字，稱為激酶瀑布（kinase cascade），或者也可以較為無趣地譯為激酶級聯反應。
當然，也有些激酶不是通過其他激酶來激活的，比如Abl就是這樣一個激酶。它的頭部有一個形如蓋子的區域，結合在自己的酶活中心上面，使得整體處於一種失活狀態。Abl需要細胞中的其他蛋白質來打開自己的蓋子，才能被激活。這是細胞「開關」Abl活性的調控方式。
然而CML病人細胞內出現了BCR-Abl這種異常的融合蛋白。它的基因融合時，Abl靠後，恰好把具有抑制功能的頭部蓋子對應的半個基因丟在了第9號染色體上，反而替換上了22號染色體上無用的半個BCR基因。於是，BCR-Abl中的Abl成為了一種永遠處於開啟狀態的激酶。相應的，帶有BCR-Abl的細胞也就處於一種異常的不停分裂增殖的狀態，成為了癌細胞。
格列衛的誕生
搞清楚了CML的致病原因，咱們的主角格列衛終於快要登場了。
在上個世紀的後半葉，癌症幾乎就等於是不治之症。有一小部分幸運的病人可以通過手術和放化療得到基本治癒，但大部分癌症患者就沒這麼幸運了。對於後者，醫生所能做的無非兩點：一是為病人減輕痛苦，二是有限地延長病人的生命。不過，當時有一些醫生已經不再滿足於此了。隨著生物學對於細胞的認識逐漸微觀到了基因和蛋白質的層次，科學家們已經知道了一部分癌症的確切起因，比如CML，因而可以去尋找更有針對性的治療方法了，而不再是用普通的化學藥物去無差別地殺傷所有細胞。
具有醫學和生物學雙學位的Brian Druker教授就是這樣一位癌症研究者。1988年的時候，他剛剛來到俄勒岡健康與科學大學建立自己的實驗室，一位瑞士製藥公司Ciba-Geigy的科學家Nicholas Lydon博士找到了他，希望與他合作開發一種有針對性的抗癌化學藥物。於是Druker告訴Lydon，最佳的選擇就是針對CML這種癌症進行研究，因為它的分子機制在當時已經基本搞清楚了。更重要的是，導致這種癌症的BCR-Abl蛋白是基因異常融合的結果，所以不會出現在正常細胞中。這樣一來，針對BCR-Abl開發的藥物就不會對正常細胞起作用。
就這樣，Druker和Lydon展開了以CML病人細胞中的BCR-Abl蛋白為靶標的合作。很快，Lydon搞到了一個以炎症為治療目標而構建的小分子庫。他們用這個庫中的小分子一一進行測試篩選，最終找到了一個編號為STI571的化合物，能夠有效殺滅CML病人異常的粒細胞。
此時找到的化合物還不等於藥物，而是通常被稱為先導化合物。因為這個化合物雖然對目標細胞有殺滅作用，但是難免在進入人體之後發生各種各樣的情況，比如被人體迅速代謝掉，或是被人體的解毒機制處理成沒有藥物活性的小分子，或是對人體產生劇烈的毒性。所以，先導化合物還需要進行進一步的改造，並經過動物實驗和臨床實驗的驗證。遺憾的是，很多化合物無法通過這些實驗，最終也就不能成為藥物。STI571很幸運，經過簡單改造之後就進入了動物實驗階段。
在當時的1990年代，人們對於癌症藥物的研究是比較絕望的。美國有一位癌症研究專家就曾經開玩笑說：「人類對於癌症的研究史就是一部小鼠癌症的治癒史。」言下之意是說，很多藥物在動物實驗時的效果都很好，能夠有效治癒動物身上的癌症，但是對人類癌症卻完全無效。
格列衛的情況卻恰恰相反。它在很多種類的動物身上都表現出了一些不良的副作用，特別是對於狗來說，嚴重的肝臟反應幾乎殺死了參與試驗的狗。眼看這個項目就要胎死腹中的時候，在猴子身上的試驗卻取得了成功，才得以讓格列衛的故事延續。
然而，好事多磨。就在格列衛即將進入人體臨床實驗之際，公司層面發生了巨大的變動。Lydon所在的Ciba-Geigy公司與另一家製藥公司合併，組成了如今國際製藥界的巨頭，瑞士諾華公司（Novartis，電影中的「諾瓦公司」）。Lydon也在這場動蕩中離開了公司，而合併後的新公司似乎對這個還沒有上臨床的項目不太感興趣。
好在，Druker是一個非常有毅力的人，鍥而不捨地說服了諾華的CEO，得以讓格列衛進入臨床階段。Druker也的確得到了幸運女神的垂青，他們的藥物在一期臨床試驗中表現出了極好的藥效，所有參與試驗的CML病人對於格列衛百分之百產生了響應。如此高的響應率是此前的抗癌藥物研發中未曾有過的奇景。
很快，這種尚在試驗之中的「神葯」格列衛的名聲在CML病人間流傳開來。要求加入這項臨床試驗的請求如同雪片般堆積到了諾華CEO的面前。於是格列衛的第二期、第三期臨床試驗得以順利展開。
最終，2001年5月，美國食品藥品管理局（FDA）批准格列衛作為一種治療CML的藥物上市銷售。此時距離Druker與Lydon首次會面過去了13年，距離諾華向FDA提交藥品上市申請過去了兩年半。
理性的勝利
格列衛的上市銷售在社會上引發了巨大的反響。就在它獲批的同一月，便登上了美國《時代周刊》的封面，稱其為革命性的藥物，並被喻為抗癌戰爭中的新武器。
要知道，格列衛所專門治療的CML並不是一種高發性的癌症。根據非官方機構2014年的統計，在我國大陸地區，CML的發病率在成年人中不及十萬分之一。西方國家的發病率略高一些，但也不超過十萬分之二。即便格列衛幾乎把這種癌症的死亡率降到了零，但也遠遠談不上攻克癌症。那麼為什麼人們會對它如此重視呢？
首先，作為一種主要治療CML的抗癌藥物，格列衛實在不負「神葯」之名。前文已經說過，格列衛能夠使CML病人的五年生存率從30%左右，提高到接近正常人群水平的90%，把癌症變成慢性病。另外，格列衛不像其他化療藥物那樣會產生耐藥性。也就是說，癌細胞無論如何突變，也無法躲避格列衛的殺傷作用。再有就是，CML病人對格列衛的響應率很高，接近百分之百。要知道，相當多的抗癌藥物只能對相應癌症病人中的一部分有效，對同樣患此病的其他病人則完全沒有效果。更為神奇的是，這種靶向BCR-Abl的藥物也顯現出了「脫靶」的情況，對除CML之外的多種癌症都表現出了良好的療效。目前，格列衛已經被FDA批准用於十種不同癌症的治療。甚至還有研究者報道，格列衛對於糖尿病也會產生一定的療效。
其次，從生命科學研究的角度來講，格列衛是人類歷史上第一種理性設計的藥物。在格列衛之前，藥物研發套用一句咱們的俗話就是「打哪兒指哪兒」。比如上世紀六七十年代的抗生素大發現時期，基本上就是去那些偏門的地方尋找偏門的微生物，以期能夠在它們的細胞中找到一種全新的抗生素。這個過程的本質是「非理性的」。甚至還有很多藥物最終上市治療的疾病根本不是藥物公司最初研發它時希望去治療的疾病，比如藍色的小藥丸「偉哥」就是一個典型的例子。
而格列衛則不同，堪稱「指哪兒打哪兒」的典範。它的研發從一開始就指向了CML，並且從疾病的基因變異到突變蛋白質再到抑制小分子，一步一步都有理性的依據，因此稱為理性設計的藥物。Druker和Lydon也因為他們在理性藥物設計方面開創性的工作而在2009年獲得了被譽為「生物學和醫學諾獎風向標」的美國「拉斯克獎」。
實際上，今天的藥物研發甚至可以做得更好。
就在格列衛上市銷售之後的第二年，才由研究蛋白質三維空間結構的結構生物學家報道了格列衛與它所抑制的BCR-Abl蛋白緊密結合在一起的複合物結構，切切實實「看」到了格列衛上的每個原子是如何與BCR-Abl結合的，是如何發揮功能的。至此，格列衛的科學故事才算是徹底完整了。
然而，如果我們把思路倒過來：要是我們能夠先得到BCR-Abl的結構，是否可以根據它的活性中心的形狀和帶電情況來設計一種藥物小分子，填進去，堵死它，來抑制它的功能呢？如果能做到的話，就把格列衛研發過程中最後一個「瞎貓碰死耗子」的環節——也就是對小分子庫的篩選——也變成「理性設計」了。這種方法就叫做「基於結構的藥物設計與改造」。
新世紀以來，的確有很多研究機構和藥物公司都在用這條思路來設計研發藥物分子。只可惜，成功的案例鳳毛麟角。應該說，人類對於微觀世界裡蛋白質分子與其他小分子相結合時所發生的事情，仍舊了解得十分有限，這就給相應的藥物設計帶來了很大的阻礙。但是毫無疑問，基於結構的藥物設計是未來藥物研發的一個重要方向。
「不人道」的葯價
無論格列衛在癌症治療上多麼成功，在藥物研發史上多麼重要，這些恐怕都不會是它成為《我不是葯神》這部電影「主角」的原因。實際上，只要談到格列衛，就不可能避開它的昂貴售價問題。要是沒有價格問題，這部電影的故事也就無從談起。
格列衛誕生之初就身價不菲，在美國正常用藥一年的費用是3萬美元。然而到了2012年，正常用藥一年的費用就已經達到了9.2萬美元，給諾華公司帶來了高達47億美元的收入。一般美國人的年收入也就在幾萬美元左右，9.2萬美元這樣高的藥費絕對不是普通家庭能夠負擔得起的。
2013年，100多位癌症研究專家在著名學術期刊《血液》上發表了一封聯名信，指責包括格列衛在內的新型抗癌藥物價格畸高，到了病人負擔不起的程度，已經可以說是「不人道」的行為。這些專家當中就包括了Brian Druker等在格列衛前期研發中做出了重要貢獻的科學家。實際上，Druker本人從未申請過任何與格列衛有關的專利，也從沒有在格列衛的銷售中獲利。
然而，學者們的呼籲顯然不會被諾華公司聽進去。據《華盛頓郵報》於2016年報道，當時格列衛一年用藥量的批發價已經達到了12萬美元，大概相當於80萬元人民幣。
貴從何來？
為什麼像格列衛這樣的藥物會如此昂貴？
首先，生產成本肯定不是問題。我們的鄰國印度就生產了大量的格列衛仿製葯，價格僅是正品藥物的5%到10%左右。從印度購買仿製格列衛，一個月的用藥僅需一兩千元人民幣，與正品葯的價格有著天壤之別。
那麼，研發成本是不是葯價高企不下的原因呢？是，也不是。以格列衛為例，13年的研發工作消耗了巨大的投入，達到數十億美元之巨。然而，Druker等專家在2013年的公開信中指出，按2001年上市時候的價格，諾華只需2年便可收回對於格列衛的研發所投入的成本。
但是，藥物公司的賬卻不是這麼算的。在格列衛的研發故事中我們可以看到，藥物的研發有很多階段，而每一個階段都有很大的淘汰比率，也就是說，很多藥物的研發都走不到上市盈利這一步。由於各個藥物公司的研發計劃都是保密的，很難對於失敗的研發項目及其所消耗的成本進行準確的統計。但總體來講，每100個藥物研發項目中，大概成功的只能有1個，甚至1個都沒有。
我們不妨粗略地做個計算，假設每個項目平均花掉了藥物公司1億美元的研發費用，那麼100個項目就用掉了100億。可是，其中失敗的那99個都不會產生任何利潤，只能由成功的那1個來分攤這些成本。換句話說，成功的這1個項目或許直接研發成本是5億，甚至10億，但它必須承擔100億的成本才能讓藥物公司整體盈利。
這樣的成本分攤沒有具體的公式可尋，看起來似乎也不合理。但是對於現代國際葯企來說，股東的壓力是不得不面對的。一旦葯企虧損，甚至只是盈利未達預期，股價就會應聲下跌，公司就不得不做出調整。
實際上，現代藥物研發的平均成本已經高到了國際大型製藥公司也難以承受的程度。前些年，國際葯企瞄準中國的「廉價科技勞動力」，在中國建立了眾多研發機構。如今，國際第一大疫苗公司葛蘭素史克受業績低迷的影響，剛剛關閉了其在上海張江的中國研發中心；國際第一大胰島素藥物公司諾和諾德同樣因為年度增長未達預期，被丹麥媒體爆出即將全球大裁員的消息，其在中國等國家的海外研發中心也是首當其衝。
與這些葯企的疲軟表現相反，生產格列衛的諾華公司近年來的發展勢頭則十分強勁，不僅新葯連連，而且還成為FDA批准的第一家可以提供CAR-T療法的醫藥公司。CAR-T療法如今的地位，儼然就是當年的格列衛，只不過比格列衛更耀眼，前景更廣闊。簡單來說，CAR-T療法就是通過基因工程來改造病人自己的白細胞，讓它們能夠識別並攻擊病人自己的癌細胞。這種方法被認為有希望成為人類最終攻克癌症的終極療法，因此其研發的競爭非常激烈，面臨的技術問題也非常多。諾華能夠成為最終的勝出者，無疑與其強大的資金支持有關，而這強大的資金支持中，格列衛的銷售收入無疑是一個重要組成部分。或許可以說，格列衛的高售價在一定程度上有助於促成CAR-T的儘早投入市場。
無奈的抉擇
據說，《我不是葯神》的片名曾經三次更改才定下來。其中的「不」字，透著深深的無奈。實際上，「無奈」是藥品相關的所有環節的共同狀態。葯是用來救命的，但新葯的研發需要巨大的投入，如果沒有巨大的利潤就吸引不來資本，就沒有可能支持巨大的投入。而巨大的利潤必然是高葯價的結果，這又與藥物救人的本質相違背。這個怪圈該如何去破呢？
大家都能想到的一個解決方案就是直接生產仿製葯，像我們的鄰國印度那樣。實際上，印度是世界第一大仿製葯國。不僅僅是中國人，就連美國人也會因為買不起葯而跑到印度去買仿製葯。之所以能有如此盛況，是因為仿製葯的生產在印度得到了國家法律的保護。印度於1998年加入WTO之後，承諾從2005年開始遵照世界範圍內的共同標準來處理知識產權問題。然而在2005年，印度對於自己的專利法進行了一些修訂，不保護對於「此前已知藥物」的改進所獲得的藥物，除非後者與前者在性質上和藥效上有顯著的差異。
由於格列衛即是2005年以前已知的藥物，而諾華又無法證明其產品有任何顯著的改進，因此他們於2005年為格列衛申請印度專利時，被印度專利局駁回了。此後，諾華在印度開始了圍繞格列衛的專利訴訟，不斷敗訴，不斷上訴。經過長達7年馬拉松式的審判，印度最高法院於2013年宣判，裁定諾華敗訴，維持了專利局的駁回決定以及下級法院此前的裁定。顯然，不是所有國家都可以像神油國這樣「保護」專利的。
或許你會問，為什麼不由科研機構來研發藥物呢？事實上，很多藥物的前期研發工作都是由科研機構完成的，直至找到某種有望成為藥物的先導化合物。這部分工作在藥物研發中幾乎是零成本的，或者只佔了成本的一小部分。
真正的困難之處在於先導化合物之後的改造，以及動物試驗和臨床試驗部分。一般的科研機構沒有人力也沒有財力來完成這些工作，通常也沒有其中一些工作所需的專門資質。因此，這部分成本最高的工作只能交由製藥公司去完成，必然會成為藥物成本的一部分。
還有什麼辦法嗎？我們不妨回頭看看之前那道簡單的算術題。製藥公司花了100億才得到了一個葯，高昂的成本中，絕大部分都是藥物研發的不確定性所帶來的風險。如果能夠避免這些風險，藥物的成本自然就會回落了。
事實上，當今的國際葯企的確已經在這樣做了，他們把以往「研發、研發、研發」的模式改成了「買、買、買」。道理很簡單：與其花100億支持了99個失敗的項目，不如花50億購買5家已經初步取得成功的藥物研發小公司，每家小公司能夠帶來兩三個通過了細胞試驗，甚至通過了動物試驗的藥物研發項目。這樣的項目成功的可能性大得多，最終很可能不止一個成為上市藥物。如此一來，每個藥物的平均成本就比100億要小得多了。
不過，藥物研發終究是有風險的，在這種新模式下難道就沒有了？實際上並非如此。風險依然在，只不過是被上面這個算術題中根本沒有出現的5家，甚至50家沒有取得成功的藥物研發小公司所承擔了。而它們的研發成本則來自於風險投資，甚至是A輪B輪投資，只不過沒有能夠找到最後的「接盤俠」。如此一來，大型製藥公司只需認真篩選需要併購的小型藥物研發公司，或是直接收購它們手上的項目，再跟進最後的臨床試驗投入，就能大大提高成功率，降低上市藥物的分擔成本，真正讓藥物的價格有了降下來的空間。
近年來，國際葯企併購小型藥物研發公司的新聞不絕於耳。特別是方興未艾的抗體藥物中，很多都是小公司完成基本開發之後轉賣給大公司的案例。在美國和歐洲的科研機構中，也湧現了科學家辦公司的熱潮，成為小型藥物研發公司的源泉。最終，一個完整的鏈條已經形成：科研機構做廣泛的興趣導向性的基礎研究；小型藥物公司做有針對性的先導化合物導向性的前期藥物研發；大型藥物公司做藥品導向性的後期臨床研究。在這個鏈條中，科研機構不存在承擔風險的問題；小型藥物研發公司雖然有風險，但不會轉嫁給最終使用藥物的病患；大型製藥公司得以有效控制風險，降低藥物成本，福澤病患。
遺憾的是，在我國，這樣的鏈條還遠未形成。一方面，科研人員辦公司的意願不強，政策方面的支持力度不足；另一方面，國內的風投更熱衷於追逐虛無飄渺的新概念，對於藥物研發不敢投也不願投；在國內大型製藥企業方面，資本的積累還遠遠不足，不但很難承擔獨自的藥物研發工作，也很難負擔對小型製藥公司的收購。
當然，無論我們如何分擔風險，都只能解決成本端的問題。而成本從來不是價格的唯一決定因素，甚至都不是主要決定因素。價格更多的是由市場供求來決定的。說句大白話，在自由的市場里，只要有人願意出這個價格，這件商品就值這個價錢。像格列衛這樣的救命葯即是如此。
有句老話說得好：「要想賺錢，除了劫道，就是賣葯。」《我不是葯神》中，徐崢更是用四個字就道出這兩門「買賣」之間的共性——「命就是錢！」不難想像，如果純粹靠市場來決定的話，像格列衛這樣的藥物，必然只會越來越貴。這已經與它的成本無關了。所以，對於藥物的定價，唯有通過政府的監管與指導才能回歸理性。
寫在最後
當初轉行進入結構生物學這個領域，吸引我的是求解蛋白質中成千上萬個原子的空間坐標那種挑戰性。等到深入這個領域，才明白了它與藥物研發之間深刻的聯繫，進而對這個學科更著迷了。
應該說，每一個結構生物學家的心中都有一個研發新葯的夢想。當然，我相信我們中的大多數人也都希望能夠藉此改善生活（關於國內外科研人員的待遇問題也是無力吐槽了），但更為重要的是，如果能像Brian Druker一樣，用一種葯改變某種疾病所有病人的生活狀態，甚至拯救生命，那將是世界上沒有任何其他事情可以與之相比的幸運與幸福。
藥王孫思邈曾經在《千金要方》中寫道：「若有疾厄求救者，不得問其貴賤貧富，長幼妍媸，怨親善友，華夷愚智，普同一等，皆如至親之想。」也算是中國版的希波克拉底誓言了。今天，病人已經基本上都可以得到醫療診治，但葯仍是一個無法完全解決的問題，所以才會有《我不是葯神》這樣催人淚下的故事。
作為生命科學領域的科研人，我只希望自己此生可以有機會為這個世界貢獻一種藥物，令病者皆得其葯。留此存證，不忘初心！
補充：關於格列衛的耐藥性，有很多渠道給我反饋，幫我指出了問題。下面的評論區里甚至還爭了起來，我就統一在這兒說明一下吧。嚴格來講，說格列衛完全不會產生耐藥性，這肯定是不嚴謹的。所以我在原文中的表述是有問題的。
不過，這並不能改變格列衛的神葯屬性，因為它仍然算是抗癌藥物中耐藥性相當較輕的一種了，產生耐藥性的服用者不足兩成，且原因多種多樣。有的是因為癌細胞基因突變所致，比如T315I就是一個強力單點突變，除了後來開發的Ponatinib以外，伊馬替尼以及其他改進版藥物都對這個突變無效。有的則是BCR-Abl基因出現了雙份拷貝，於是BCR-Abl蛋白在細胞中的量大大提高，令藥物不夠去抑制的。還有的則是細胞膜上大量出現了把藥物排出去的通道蛋白，或是減少了把藥物運進來的轉運蛋白。
面對耐藥性的問題，很多新一代的BCR-Abl抑製劑被開發出來了，包括 ：Nilotinib，Dasatinib，Bosutinib，Bafetinib和Ponatinib等等。本文已經夠長的了，到此為止吧……
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