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卵巢癌靶向治療的那些事兒

03-17

卵巢癌作為婦科惡性腫瘤中死亡率最高的癌症，由於前期效果隱匿，並且缺乏有效的篩查手段，75%的卵巢癌一經確診即為中晚期。據統計，2017年美國有超過22440例患者被確診為患有卵巢癌，死亡率高達63%。

目前臨床上卵巢癌的標準治療方案為初次腫瘤細胞減滅術+鉑類為基礎的聯合化療，雖然經過標準治療後存活率有所改善，但由於耐藥性嚴重、複發率高等問題的出現，使得傳統化療治療效果極其有限。

隨著精準醫療的到來，分子靶向治療逐漸進入人們的視野，在抗癌藥領域發揮了越來越重要的作用。這為卵巢癌患者帶來了新的希望，提供了新的治療策略。

卵巢癌患者的類型

卵巢癌複發率極高，且複發間隔呈現越來越短的趨勢。根據患者對鉑類藥物的敏感性，可分為鉑敏感型和鉑耐葯型。鉑敏感型指的是經第一次治療至病情緩解，停止化療6個月後複發;鉑耐葯型指的是經第一次治療至病情緩解，停止化療6個月內複發。

卵巢癌分子靶向治療藥物及機制

分子靶向藥物是指針對腫瘤發生髮展等過程中具有重要作用關鍵靶點進行治療和干預的小分子藥物。根據不同的抗癌機制及作用靶點，目前在卵巢癌治療領域的分子靶向藥物主要分為以下幾大類：

（1）血管生成抑製劑：通過阻斷對腫瘤內新血管形成起到關鍵作用的促血管生成因子及其受體，進而達到抑制腫瘤生長，轉移的作用。這類藥物主要有：抗血管內皮生長因子( VEGF)單克隆抗體，如貝伐單抗；酪氨酸激酶抑製劑( TKI )，如帕唑帕尼 、西地尼布；血小板衍生生長因子受體抑製劑，如索拉非尼等。

（2）聚腺苷酸二磷核糖聚合酶 （PARP）抑製劑：通過與PARP催化位點結合從而阻斷腫瘤細胞自身 DNA 修復過程，導致腫瘤細胞死亡。目前在卵巢癌治療中療效顯著的PARP抑製劑主要有奧拉帕尼、雷拉帕尼 和尼拉帕尼。

（3）PI3K /AKT /mTOR 信號 通 路 抑 制 劑：通 過 靶 向 阻斷控制腫瘤增殖、RNA轉錄等PI3K /AKT /mTOR 信號通路上的關鍵分子，進而達到抗癌效果。代表藥物有西羅莫司，依維莫司等。

（4）MEK通道抑製劑：通過靶向抑制 MEK 相關信號通路促使細胞凋亡，達到治療目的，如司美替尼。

（5）抗葉酸受體（FR）單克隆抗體：通過與葉酸受體特異性結合阻斷葉酸與其受體結合，干擾腫瘤細胞的葉酸代謝及 DNA 複製，如 farletuzumab.

目前，已經獲FDA批准用於複發性卵巢癌臨床的分子靶向藥物主要有貝伐單抗 、奧拉帕尼、雷拉帕尼和尼拉帕尼。

卵巢癌靶向藥物的選擇

面對不同作用機制不同種類的靶向藥物，該如何選擇才能使患者得到最大的生存益處值得思考。

研究發現：患者相關基因突變狀態以及對鉑類藥物的敏感性與靶向藥物的療效有關，在進行藥物選擇時，應予以充分考慮。

例如：臨床試驗證明，貝伐單抗單葯或聯合化療藥物對於鉑敏感型患者或鉑耐受型患者均有顯著的療效；而奧拉帕尼和雷拉帕尼僅對鉑敏感以及具有BRCA突變的患者療效顯著；尼拉帕尼則適用於所有鉑敏感卵巢癌患者，不受BRCA突變和HRR缺陷的限制。

結語：

分子靶向藥物既可以作為化療增敏劑與化療聯合用於複發性卵巢癌的初始治療，也可以作為化療後的維持治療。選擇合適的靶向藥物並制定合理的治療方案可明顯改善卵巢癌患者臨床癥狀，顯著延長患者無進展生存期( PFS) ，具有很好的臨床應用前景。

儘管如此，卵巢癌分子靶向藥物也存在許多尚未解決的問題:

①目前，能改善卵巢癌患者生存狀態的以血管生成抑製劑和PARP抑製劑為主，已有的臨床試驗僅證實了少數藥物如貝伐珠單抗、奧拉帕尼的有效性並用於臨床，而大部分藥物仍在試驗中，具有顯著療效的靶向藥物有限；

②實現個體化分子靶向治療: 發現更多的預測生物標誌物，從而實現卵巢癌的個體化精準治療；

③優化靶向藥物的聯合治療: 將不同作用機理的靶向藥物相互配合，從而產生協同抗腫瘤的作用；

④靶向藥物的不良反應需要避免：最適藥物劑量，併發症的預防和處理有待進一步摸索；

⑤解決靶向藥物的耐藥性: 臨床試驗觀察到部分患者耐葯，但目前耐葯機制尚不明確，有待後續研究。

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