EGFR在肺腺癌中突變背景

肺腺癌中，有52%的患者是EGFR突變，主要包括這幾種突變：19外顯子缺乏和21顯子、18外顯子和20外顯子變異。EGFR突變占的比例真的很大。

第一代EGFR-TKIs耐葯是怎麼回事？

大概有60%非小細胞肺癌的患者在對EGFR-TKIs天生就耐葯，而且其中肺腺癌的耐葯比例還要更高。常見的天生耐葯的機制是患者具有KＲAS突變、BＲAF突變誘導耐葯。

而用過一段時間以後發生的耐葯主要是出現T790M（約50%）的二次突變和c-Met（約20%）的基因擴增。

一代EGFＲ-TKIs耐葯之後怎麼辦？

1、使用第二代EGFＲ-TKIs：阿法替尼、達克替尼治療

在LUX系列的研究證實，第一代EGFR-TKIs耐葯之後，阿法替尼對存在EGFR敏感突變的患者治療有效。此外，達克替尼也是第二代不可逆EGFＲ-TKIs多靶點治療藥物。

目前研究顯示，達克替尼對於吉非替尼天生或後來耐葯的非小細胞肺癌患者都有抗瘤活性，不過對KRAS突變的癌細胞作用不是特別好。而且達克替尼對於非小細胞肺癌腦膜轉移也有效。

第二代EGFR-TKIs對於應用第一代EGFＲ-TKIs產生耐葯的患者有一定療效，但還是有一些缺陷: 第二代EGFＲ-TKIs對野生型EGFR患者治療效果不好。

另一個方面，因為不良反應嚴重，使存在T790M突變的患者不能應用達到預期效果的最佳劑量，因為你劑量增加，毒性大了，身體就受不了。

2、使用第三代EGFR - TKIs治療

第三代EGFR - TKIs不僅可以在第一代EGFR - TKIs的後天耐葯有效果，而且對野生型EGFR治療中取得了突破進展。

在臨床實驗中，第三代EGFＲ-TKIs AZD9291（總體客觀緩解率64%）、CO-6186（總體客觀緩解率58%）對第一代EGFＲ-TKIs治療失敗的患者，尤其是對20外顯子T790M突變陽性的患者有較好的療效。不良反應也小。

2017年NCCN指南: 對於T790M陽性的患者，可建議使用奧希替尼治療。

3、使用EGFR - TKIs聯合化療

在LUX-Lung 5臨床試驗，分別應用埃羅替尼/吉非替尼和阿法替尼的患者治療失敗後，給予阿法替尼+紫杉醇(n=134)，選擇紫杉醇是因為臨床前研究證實紫杉醇和阿法替尼具有協同作用，與單葯化療比（n=68）。

結果顯示阿法替尼+紫杉醇組在疾病不惡化時間和總體客觀有效率都優於單葯化療 ( 疾病不惡化時間5.6 vs2.8個月; 總體客觀有效率32% vs3% ) 。

在III期臨床研究FASTACT II中觀察到應用吉西他濱+順鉑+厄洛替尼較單用GP方案（吉西他濱+順鉑）化療可明顯延長疾病不惡化時間( 10.0 vs 7.4個月) 。

4、使用EGFR - TKIs聯合放療

另一項來自美國的II期臨床研究顯示，厄洛替尼聯合全腦放療對於 EGFR突變陽性的非小細胞肺癌腦轉移患者療效更好。

5、 使用EGFＲ-TKIs 聯合其他靶向藥物

一線I-II期臨床研究XL184（卡博替尼）聯合厄洛替尼治療在晚期非小細胞肺癌。結果表明XL184對於MET擴增的患者及T790M突變陽性中都有較好的療效。

對於後天c-Met耐葯的非小細胞肺癌患者的研究發現，c-Met抑製劑 INC280聯合第一代EGFＲ-TKIs在患者患者能受的了的情況下，能夠有良好的抗腫瘤作用。具體兩個葯聯合治療的效果怎麼樣在前面有篇文章

6、總結

儘管目前已對EGFＲ-TKIs的耐葯機制進行了深入研究，耐葯之後的病情進展仍然是很多癌症病人所擔憂的問題。

尤其是很多人擔心用了第三代EGFＲ-TKIs耐葯，這樣三代靶向藥用過之後我們還可以用什麼？真切希望有更多研究考慮這一項耐葯情況。

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