惡性膠質母細胞瘤的基因組學和精準治療之六--識別CD155的重組脊髓灰質炎病毒PVSRIPO

nejmqianyan.cn

結果

從2012年5月至2017年5月，本研究共納入61例患者，患者均接受了1劑PVSRIPO治療。劑量水平-1（即5.0×107 TCID50）被確定為2期研究劑量。觀察到1種劑量限制性毒性作用；接受劑量水平5（即1010 TCID50）治療的1例患者在導管移除後立即發生4級顱內出血。為了通過糖皮質激素長時間用藥來減輕輸入病毒的腫瘤的局部區域炎症，劑量水平5逐漸降低至達到2期研究劑量。在劑量擴展階段，19%的患者有PVSRIPO相關的3級或更高級別的不良事件。24個月時，接受PVSRIPO治療的患者的總生存率達到了21%（95%置信區間[CI]，11～33）這一平台水平，36個月時保持了這一總生存率。

結論

在複發性WHO Ⅳ級惡性膠質瘤患者瘤內輸入PVSRIPO證實無神經毒性潛力。24和36個月時，接受PVSRIPO免疫治療的患者的生存率高於歷史對照的生存率（由腦瘤研究慈善機構[Brain Tumor Research Charity]等資助；在http://ClinicalTrials.gov註冊號為NCT01491893）。

WHO Ⅳ級惡性膠質瘤患者即使經積極治療，其診斷後的生存期通常也不到20個月1-3，複發患者通常生存不到12個月4。幾十年來，研究工作的重點是推進手術和放射治療、化療和靶向藥物治療。這些策略受到以下因素困擾：患者生存未能持續改善、中樞神經系統（CNS）內分布不良、急性全身毒性作用以及對CNS和骨髓的長期毒性作用。由於惡性膠質瘤具有溫和的突變基因組學（mutagenomic）特徵並且缺乏顯著的T細胞浸潤，因此免疫檢查點阻斷療法不可行5。我們研究了PVSRIPO的治療潛力，PVSRIPO是一種減毒脊髓灰質炎病毒1型（Sabin）活疫苗，其同源內部核糖體進入位點被人鼻病毒2型的內部核糖體進入位點替代6。

PVSRIPO的外源內部核糖體進入位點導致神經元功能不全（不能募集宿主核糖體，不能翻 譯病毒基因組，病毒基因不能在神經元內增殖6-9），並且會減弱神經毒力10。PVSRIPO趨向性由CD155決定11，CD155是T細胞免疫受體的高親和力配體，具有基於免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸的抑制基序域12。在實體瘤中，CD155在惡性細胞上廣泛上調13,14，並在抗原呈遞細胞中表達。腫瘤細胞在體外感染PVSRIPO導致致死性細胞毒性作用，並激活固有抗病毒干擾素應答15。抗原呈遞細胞是體內經口感染後的天然脊髓灰質炎病毒靶點16。PVSRIPO在體外引起抗原呈遞細胞的慢性、亞致死性感染，導致持續的促炎細胞因子應答和抗原呈遞細胞功能的激活，這使得在臨床前體外測定中能夠刺激T細胞15。腫瘤細胞毒性作用、干擾素主導的抗原呈遞細胞活化，以及對脊髓灰質炎病毒的深度炎性應答，可能抵抗腫瘤誘導的免疫抑制，並引發抗腫瘤免疫15。

我們在本文中報告了通過傳導增強給葯，腫瘤內輸入PVSRIPO的臨床試驗結果，這一給藥方式可克服血腦屏障造成的限制17,18。PVSRIPO於2016年5月獲得美國食品藥品監督管理局生物製品評估和研究中心的突破性療法認定。

我從這幾個醫生開的Istari Oncology公司的網站截取了下面這張機製圖：

其實核心就兩點，第一找到癌症細胞表面的分子靶標CD155, 第二合理的改造脊髓灰質炎病毒使之成為治療載體。

這比神農嘗百草式的臨床試驗設計要好很多。 遺憾的是，和ADC藥物ABT-414一樣，我沒有看到國內醫院有開展類似的臨床試驗研究。

小註：現在是爬到第五樓了。

推薦閱讀：