Science：你絕對想不到，哮喘葯竟能預防帕金森病

03-10

近日，《科學》雜誌刊登了一篇具有里程碑意義的論文——哈佛大學醫學院的一支研究團隊意外地發現，一種全球極為常見的哮喘葯，竟能降低帕金森病風險達三分之一！

帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，在全球影響了大量患者。先前，研究人員們發現在患者的特定腦細胞中，會出現大量α-synuclein堆積，這會殺死這些腦細胞，誘發癥狀。針對這種現象，研究人員們制定了帕金森病新葯的開發策略——尋找那些能加速α-synuclein清除，或是預防它們聚集的新分子。

哈佛醫學院的神經學家和基因組學家Clemens Scherzer教授與他的同事們則打算嘗試一條全新的道路。「我們想找到一種藥物，在一開始就減少α-synuclein的產生。」

為了找到潛在的新葯，科學家們進行了一項大規模篩選。首先，他們培養了一批人類神經細胞。隨後，他們在這些細胞的培養環境中加入了1126種美國FDA資料庫里的分子，檢測它們是否能減少α-synuclein的產生。在多輪反覆確認後，4種分子脫穎而出。有趣的是，其中3種分子屬於同一類別——β2腎上腺素受體激動劑。它們都是治療哮喘的藥物，極為常見。

後續研究揭露了這類藥物的工作機理。科學家們發現，在缺乏β2腎上腺素受體的小鼠中，編碼α-synuclein的Snca基因表達量上升了100%！此外，該受體的抑製劑也能促進α-synuclein的表達。進一步的工作表明，β2腎上腺素受體的活性會通過表觀遺傳學的方法，控制Snca基因的表達。用形象的例子說，β2腎上腺素受體激動劑會讓帶有Snca基因的DNA片段「纏得更緊」，減少它們的表達，從而減少α-synuclein的蛋白含量。

接下來，一個現實的問題擺在了科學家們的面前。這些藥物能減少細胞里的α-synuclein含量，這沒錯。但是，它能讓實際使用者同樣受益嗎？

為了回答這個問題，科學家們將接下來的研究重點放在了一款叫做salbutamol的藥物上：一方面來說，它能穿透血腦屏障，因此更有望在實際應用中對帕金森患者帶來益處；另一方面，它是一款已被批准的新葯。研究人員能夠從接受這款藥物治療的患者中，評估它是否真的能影響帕金森病的病情。

但要找到這些患者不是容易的事。「你需要一個非常龐大的資料庫，還需要進行好幾年的數據追蹤。」Scherzer教授說道。幸運的是，salbutamol是全球最常被使用的藥物之一，有著海量患者群體。其中，科學家們找到了一個挪威的資料庫，它涵蓋了460萬名居民超過11年的醫療記錄。想要評估salbutamol是否會影響帕金森病，沒有比這更好的數據來源了。

統計分析的結果讓科學家們極為興奮！數據表明，在使用過salbutamol的人群中，帕金森病的發病概率不足0.04%，而在沒有使用過salbutamol的人群里，這一數字接近0.1%，幾乎是前者的兩倍！在根據年齡、受教育情況等背景進行調整後，科學家們表示，一生中至少使用過一次salbutamol的挪威人，罹患帕金森病的風險要低上三分之一！

更有意思的是，這種預防效果還和salbutamol的使用量有關。使用salbutamol越多的人，帕金森病的風險也越低。統計發現，在2004到2007年間，使用過最高劑量salbutamol的患者，在接下來的7年時間裡，出現帕金森病的風險要減少50%！相反，使用最低劑量salbutamol的患者，帕金森病風險的降低幅度極低。

這項研究得到了諸多神經學家的一致好評。「我敢肯定，這是一篇里程碑式的論文」，貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）的Joseph Jankovic教授說道。另一名來自多倫多大學（University of Toronto）的神經學家Anthony Lang教授則認為，這項研究「出乎預料之外」，「非常迷人」。

在這篇《科學》雜誌重量級論文的最後，科學家們指出，這項研究表明我們可以通過靶向致病基因的內源表達，來起到控制疾病的目的。這提供了一種有別於傳統新葯研發途徑的新思路。我們也期待新葯研發人員們能儘快推動後續的開發工作，早日帶來能預防、甚至治療帕金森病的新方法！

參考資料：

[1] b2-Adrenoreceptor is a regulator of the a-synuclein gene driving risk of Parkinson』s disease

[2] Asthma drug may thwart Parkinson』s disease

[3] Asthma medicine halves risk of Parkinsons

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