神經母細胞瘤的抗體治療：Ch14.18還是3F8？

在高危神經母細胞瘤治療的維持階段，患者可能需要接受免疫治療來清除體內的殘留病灶，目前的主要手段是使用針對GD2抗原的抗體（見《高危神經母細胞瘤的治療》和《高危神經母細胞瘤：兒童腫瘤協作組和斯隆中心的治療方案》）。我們曾經介紹過抗體藥物Ch14.18（見《神經母細胞瘤的抗體Ch14.18》和《神經母細胞瘤：Ch14.18的副作用和抗體治療進展》）。今天，我們再來說說GD2的另一種單克隆抗體3F8。

神經母細胞瘤的單克隆抗體

神經母細胞瘤各種免疫療法的原理如下圖所示。在腫瘤增殖和轉移的過程中，腫瘤細胞表面會發生糖基化的異常表達，產生的一些物質可以作為抗體治療的靶點。在接受抗體治療時，患者輸入由實驗室製備的抗體，這些抗體將同作為靶點的表面抗原結合，給腫瘤細胞打上「標記」，供免疫系統識別。GD2是在神經母細胞瘤表面高度表達的一種神經節苷脂，同相應的抗體結合後，巨噬細胞和粒細胞等免疫細胞就可以識別腫瘤細胞，主動發起攻擊。

單克隆抗體是指僅由單一類型的免疫細胞製造出來的抗體，一般由免疫細胞和腫瘤細胞進行融合後產生。融合的細胞既具有腫瘤細胞的持續分裂能力，又有免疫細胞產生抗體的能力，可用來快速產生大量抗體。目前廣泛用於神經母細胞瘤治療的單克隆抗體有三種：除了針對GD2抗原的Ch14.18和3F8，還有針對B7–H3抗原的8H9。前兩種抗體主要用於高危神經母細胞瘤的全身治療，8H9主要用於治療發生中樞神經系統轉移的神經母細胞瘤和其他兒童實體瘤（見《神經母細胞瘤的新葯Burtomab/8H9獲得突破性療法認定》）。

Ch14.18抗體是美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的陳鈴津教授（Alice Yu，見上圖）帶領的團隊在上個世紀80年代研製的。Ch14.18獲得了美國食品和藥品監督局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）的批准，是目前唯一許可上市的神經母細胞瘤抗體藥物。

目前市場上可以買到的Ch14.18產品有兩種：首先上市的是Dinutuximab（商品名Unituxin），在2015年3月和8月分別由FDA和EMA批准在美國和歐盟上市，由美國藥廠United Therapeutics生產。由於產能有限，預期無法滿足歐洲市場的需求，United Therapeutics在2017年3月放棄了Dinutuximab在歐盟的上市授權。2011年，奧地利藥廠Apeiron Biologics從維也納的兒童癌症研究所（Childrens Cancer Research Institute, CCRI）和國際兒童腫瘤學歐洲神經母細胞瘤研究組（The International Society of Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group, SIOPEN）得到授權，生產Ch14.18抗體用於歐洲的臨床三期試驗。2016年10月，Apeiron Biologics向英國藥廠EUSA Pharma轉讓了Ch14.18的授權。這兩家歐洲藥廠生產的Ch14.18抗體，藥品名是Dinutuximab beta，其中Apeiron Biologics的商品名是Isquette，EUSA Pharma的商品名是Qarziba。2017年5月，EMA批准Qarziba在歐盟上市。EUSA Pharma還計劃將Dinutuximab beta推向美國和日本市場，目前尚未獲批。

醫生和科研人員在繼續研究和改進Ch14.18抗體。在美國的臨床試驗網站http://ClinicalTrials.gov上，我們查到了不少相關項目，分布在世界各地，其中有一些採用了人源的抗體Hu14.18。

另外兩種抗體3F8和8H9是紐約的紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的張乃光教授（Nai-Kong Cheung，見上圖）帶領的團隊研製的，由美國藥廠Y-mAbs Therapeutics生產。3F8的藥品名是Naxitamab，8H9最初的藥品名是Burtomab，現在已經更名為Omburtamab。這兩種抗體藥物目前還在臨床試驗階段，沒有上市。要接受抗體治療，患者必須參與有關的臨床試驗，下表列出了一些進行中的臨床試驗。

抗體的生物來源和結構

Ch14.18和3F8（以及更早的14G2a）是實驗室製造的第一代GD2抗體。以此為基礎，下一代的GD2抗體包括Hu14.18–IL2、Hu14.18K332A、Hu3F8和mAb1A7等。這兩代抗體的主要區別在於生物來源。早期的單克隆抗體多數是用小鼠細胞製造的，即鼠源抗體。由於人和小鼠的種屬特異性，鼠源抗體的臨床效果並不理想。鼠源抗體雖然能和靶抗原結合，卻不一定能有效激活人體的免疫反應。而且鼠源抗體作為外源蛋白進入人體，還會被人體的免疫系統當作抗原，產生相應的特異性抗體，即人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody, HAMA）。外源蛋白在人體內通常會很快被清除，嚴重影響抗體治療的效果。由於鼠源抗體在臨床上的種種限制，科研人員利用DNA重組技術對鼠源抗體進行人源化改造，第二代的GD2抗體多數都是人源抗體。

Ch14.18是人鼠嵌合抗體（Ch為chimeric的縮寫，即「嵌合的」），抗體的可變區來自小鼠的抗體，恆定區來自人的抗體。這樣的抗體既能保持對GD2的特異性和親和力，又可以降低對人體的免疫原性。新一代的Hu14.18–IL2和Hu14.18K332A都是經過改造的人源抗體。早期的3F8是鼠源抗體（有時也寫作m3F8，m是murine的縮寫，代表鼠源），近期開始使用的Hu3F8是人源抗體（Hu是human的縮寫，代表人源）。

以下是3F8和Ch14.18的結構示意圖。第一張是鼠源3F8的結構圖，它是一種鼠源的IgG3抗體。（IgG是血清和細胞外液中含量最高的一類免疫球蛋白，是再次免疫應答的主要抗體。）第二張是Ch14.18的結構圖，抗體的可變區來自於鼠源的IgG3抗體，恆定區來自於人源的IgG1-κ抗體。

Ch14.18還是3F8？

如果孩子需要接受抗體治療，是應該選擇基於Ch14.18的方案，還是基於3F8的方案？很多患兒的家長都會有這樣的疑問。我們對此沒有確定的答案，所能做的只是列出有關信息，比較兩種方案供大家參考。需要強調的是，抗體治療目前只適用於高危神經母細胞瘤的病例，不限於三期還是四期；中危和低危的病例不建議接受抗體治療。

一．是否需要幹細胞移植

這兩種抗體治療方案的一個重要區別在於是否需要患者在抗體治療前進行幹細胞移植。在兒童腫瘤協作組（Childrens Oncology Group, COG）推薦的高危神經母細胞瘤的一線治療方案中，基於Ch14.18的抗體治療應在自體幹細胞移植和放療結束後進行。有關幹細胞移植的流程和副作用，請參考《高危神經母細胞瘤：自體幹細胞移植的流程》和《高危神經母細胞瘤：自體幹細胞移植的副作用和護理要點》。目前斯隆中心的3F8抗體治療方案不需要先進行幹細胞移植（但接受過幹細胞移植的患者仍可以進行3F8治療）。我們曾通過郵件和斯隆中心的Brian Kushner醫生交流，得到了他的確認，目前斯隆中心已經不再推薦對神經母細胞瘤患者進行幹細胞移植（見《神經母細胞瘤疫苗（三）》）。據我們了解，在3F8臨床試驗的初期，斯隆中心也要求參與者先接受幹細胞移植，但隨著二期試驗的深入，他們逐漸取消了幹細胞移植的環節。

二．是否使用白細胞介素-2（interleukin-2, IL-2）

在抗體治療中，Ch14.18和3F8要和細胞因子聯合使用，以促進免疫細胞的增殖和分化，調節免疫細胞的活性。在COG推薦的Ch14.18抗體治療方案中，患者要在第一、三、五次治療時靜脈輸入粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte–macrophage colony stimulating factor, GM–CSF），在第二、四次治療時靜脈輸入IL-2。我們通過一些家長了解到，歐洲版的Ch14.18（即Dinutuximab beta，商品名Qarziba）有時可以不和IL-2聯合使用，但複發和難治性的病例仍然要使用IL-2。在斯隆中心的抗體治療方案中，3F8（或Hu3F8）要和GM–CSF聯合使用，但不必使用IL-2。

IL-2在臨床上的主要問題是給藥水平不好控制，藥物濃度太低沒有療效，太高又有難以耐受的毒性。合理的藥物濃度區間通常被稱為藥物的「治療窗」。IL-2的治療窗非常狹窄，療效和副作用都不容易控制。IL-2的常見副作用如下：

• 流感樣癥狀（發燒、頭痛、肌肉和關節疼痛、疲勞）
• 噁心、嘔吐
• 皮膚乾燥、發癢或皮疹
• 虛弱或呼吸局促
• 腹瀉
• 低血壓
• 睏倦或困惑
• 食欲不振

有時候IL-2還會導致更嚴重的副作用，如毛細血管滲漏綜合征、嚴重感染、癲癇、嚴重過敏、心臟病、呼吸問題及其他可能的併發症等。

三．抗體治療過程

接受3F8抗體治療的時候，患者無須住院，輸液在日間病房或門診進行， 每次大約30分鐘。Ch14.18抗體治療需要住院，每次輸液大概需要10–11小時，最長可達20小時。由於GD2抗體有神經毒性，患者在輸液時會感到疼痛。如果輸液的時間短，患者會更容易完成免疫治療。

四．抗體治療的醫院

以前，患者必須到斯隆中心才能接受3F8抗體治療。2017年下半年以來，斯隆中心開始聯合其他醫院進行Hu3F8臨床試驗，其中包括西班牙巴塞羅那的Sant Joan de Déu兒童醫院（見《神經母細胞瘤：Hu3F8免疫治療經驗》）。這些醫院的3F8抗體治療都遵循斯隆中心的規範。根據張乃光教授2018年5月在兒童神經母細胞瘤會議上的報告，接受過鼠源3F8治療的患者總計有894人，接受Hu3F8治療的患者有160人，其中絕大部分都是在斯隆中心完成的。

Ch14.18抗體治療是美國國家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）資助的研究項目，COG和SIOPEN系統內的醫院都有機會參與。美國最好的兒童癌症機構多數都參與了Ch14.18的臨床試驗，包括加州大學聖地亞哥分校醫院、洛杉磯兒童醫院、費城兒童醫院、西雅圖兒童醫院、丹娜–法伯癌症中心等。這些醫院積累了豐富的Ch14.18抗體治療經驗。2015年以後，Ch14.18陸續在歐洲、澳大利亞、新加坡、香港、日本等地上市並應用於臨床。根據FDA提供的信息，截至2017年2月，美國有1021名患者接受過Ch14.18抗體治療。根據陳鈴津教授的報告和NCI的信息，累計有超過1500名患者參與了Ch14.18的臨床二期和三期試驗。

五．生存率

根據2001年到2011年進行的Ch14.18抗體治療結合清髓化療和自體幹細胞移植臨床三期試驗（編號COG–ANBL0032）的結果，接受Ch14.18抗體治療的高危神經母細胞瘤病例，兩年的無病生存率為67±4%，總體生存率為84±3%；四年的無病生存率為59±5%，總體生存率為74±4%。

通過對1988年到2008年在斯隆中心接受鼠源3F8抗體治療的四期神經母細胞瘤病例進行分析，張乃光教授等在2012年發表論文，報告了患者的生存情況。在三種不同的3F8治療方案下，高危病例的五年無進展生存率分別為44%，56%和62%，總體生存率為49%，61%和81%；在其中一種治療方案下，超高危病例的五年無進展生存率為36%，總體生存率為75%。

目前的臨床數據不足以讓我們得出兩種抗體療法孰好孰壞的結論。隨著近年免疫技術的發展，醫生和科研人員正持續改進這兩種抗體和相關療法。我們會持續跟蹤，並在第一時間向您報告進展。

參考文獻

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6. Clinical pipeline highlights. Y-mAbs Therapeutics, Inc.
   https://www.ymabs.com
7. Dobrenkov K, Cheung N. K. (2014) GD2-targeted immunotherapy and radioimmunotherapy. Semin Oncol 41:589–612.
8. Immunotherapy for high-risk Neuroblastoma. Accredited Satellite Symposium at JADPRO Live at APSHO. Nov 2015.
9. Cheung, N. K. Antibodies, Vaccines and Bispecifics. CNCF Conference 2018.

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