乳腺疾病專題｜61例三陰性乳腺癌的臨床病理特徵及預後因素分析
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導語：在全球範圍內，乳腺癌是影響女性健康最常見的惡性腫瘤之一，發病率已經位居女性惡性腫瘤的第一位，有逐年上升的趨勢。
【摘要】 目的 探討三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的臨床病理特徵、複發轉移模式和生存情況，分析影響TNBC預後的相關因素。方法 對從2008年1月至2011年12月在浙江中醫藥大學附屬溫州市中醫院外科治療的378例乳腺癌患者進行回顧分析，根據免疫組化染色檢測結果分為三陰性乳腺癌組（61例，TNBC組）和非三陰性乳腺癌組（317例，non-TNBC），比較2組在臨床病理特徵、預後生存之間的差異性。結果 與non-TNBC組患者相比．TNBC組在初診年齡<35歲、乳腺癌家族史、腫瘤最大徑>5 c,m、術前腋窩淋巴結狀態陽性、腫瘤臨床分期為II期、組織學分級為III級、K167及P53陽性過表達等方面異性有顯著統計學意義（P均<0.05）．而在發病月經狀態、病理類型和手術方式等方面2者差異無統計學意義。TNBC組的局部複發和遠處轉移率均高於non-TNBC組。TNBC組的5年無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，os)均明顯低於non-TNBC組。通過單因素分析發現影響TNBC組5年DFS的因素為：初診年齡、腫瘤最大徑、術前腋窩淋巴結狀態、腫瘤臨床分期、P53陽性過表達；而影響TNBC組5年Os的單因素為：腫瘤最大徑、術前腋窩淋巴結狀態、腫瘤臨床分期。影響TNBC組5年DFS的獨立因素為：初診年齡、腫瘤最大徑、術前腋窩淋巴結狀態：影響TNBC組5年os的獨立因素為：腫瘤最大徑、術前腋窩淋巴結狀態。結論 TNBC的臨床病理特徵包括：發病年齡較年輕、有乳腺癌家族聚集現象、腫瘤最大徑較大、術前腋窩淋巴結狀態陽性多、腫瘤臨床分期偏晚、組織學分級較高，易局部複發和遠處轉移，5年DFS和5年OS均較低；此外，患者的初診年齡、腫瘤最大徑、術前腋窩淋巴結狀態、腫瘤臨床分期、P53陽性過表達對判斷其預後具有重要的臨床意義。
【關鍵詞】三陰性乳腺癌； 臨床病理特徵；預後
基金項目：浙江省科技計劃項日(2016RCB018)
在全球範圍內，乳腺癌是影響女性健康最常見的惡性腫瘤之一，發病率已經位居女性惡性腫瘤的第一位，有逐年上升的趨勢[1-2]。目前臨床上採用2013年St．Gallen共識[3]乳腺癌進行臨床病理分類：Lu-minal A型、Luminal B型（HER2陰性）、Luminal B型（HER2陽性）、HER2過表達型、Basal-like型（三陰性）。其中，三陰性乳腺癌(triple-negative breastcancer，TNBC)的概念被Brenton等[4]在2005年首次提出，它是一種特殊亞型的乳腺癌，是基於免疫組織化學染色水平的定義，即同時缺乏ER、PR和HER2的表達，其發病率約佔全部乳腺癌的10%～20%[5]，臨床上往往作為一種差預後的乳腺癌類型代表，目前缺乏標準有效的治療方案。本文回顧性分析在浙江中醫藥大學附屬溫州市中醫院外科住院診治經免疫組化確診的TNBC患者完整的臨床資料，隨訪術後5年無病生存率(disease free survival，DFS)和5年總生存率(overall survival，OS)，歸納總結臨床病理特點，為TNBC患者的臨床診療提供一定的治療經驗。
1 臨床資料
1.1一般資料
收集整理2008年1月1日至2011年12月31日在本院確診的經外科手術治療的女性原發性乳腺癌患者的臨床病理資料，根據納入標準及排除標準共篩選出378例，其中TNBC組61例(16.14%)，non-TNBC組317例(83.86%)。納入標準：①均為女性；②經外科手術治療的原發性乳腺癌標本均送病檢；③臨床資料完整；④病理（包括免疫組化）資料完整，至少包括ER、PR、HER2。排除標準：①男性乳腺癌患者；②臨床資料及病理（包括免疫組化）資料不完整的患者；③不屬於原發性乳腺癌；④HER2(2+)未做FISH檢測；⑤晚期或複發性乳腺癌患者；⑥隨訪期間死於非腫瘤的其他原因。
1.2方法
所有患者均進行乳腺癌組織免疫組化。①激素受體ER和PR陽性、陰性的界定[6]：≥1%細胞核著色為陽性，<1%為陰性。②HER2免疫組織化學染色評分標準[7]:HER2（0，陰性）為無著色，或≤10%的浸潤性癌細胞呈微弱的勉強可見的不完整的膜著色；HER2（1+，陰性）為>10%的浸潤性癌細胞呈現微弱的勉強可見的不完整的膜著色；HER2（2+，不確定）為>10%的浸潤性癌細胞呈現弱至中等強度、完整但不均勻的細胞膜棕黃著色，或≤10%的浸潤性癌細胞呈現強且完整的細胞膜棕褐著色，需要通過FISH實驗進一步確定HER2是否過表達或擴增：HER2（3+，陽性）為>10%的浸潤性癌細胞呈現強的、完整的細胞膜棕褐著色。③Ki67高低表達指數的臨界值在不同病理實驗中心不同的檢測方法可能導致不同，查閱文獻可統一採用20%作為判斷Ki67高低的界值[3]。④ps3陽性表達定義為陽性細胞數>10%。
1.3 評價指標
臨床和病理資料包括患者初診年齡、發病時月經狀態、乳腺癌家族史、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結狀態、腫瘤臨床分期、組織學分級、病理類型、Ki67表達、P53表達、手術方式情況。
1.4統計學處理
採用SPSS 19.0軟體進行統計學數據分析，臨床資料比較採用X2檢驗；生存率採用Kaplan-Meier計算，Log-rank檢驗差異性；Cox風險同歸模型進行多因素預後分析，以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 TNBC的臨床病理特徵
與non-TNBC組相比，TNBC組在初診年齡<35歲、乳腺癌家族史、腫瘤最大徑>5 cm、術前腋窩淋巴結狀態陽性、腫瘤臨床分期為III期、組織學分級為III級、Ki67及P53陽性過表達等方面差異有顯著統計學意義（P均<0.05），而在發病月經狀態、病理類型和手術方式等方面2者差異無統計學意義（表1）。
2.2 TNBC術後複發轉移情況
在378例乳腺癌患者中共有62例出現局部複發或遠處轉移。將2者的局部複發率、遠處轉移率及複發轉移率分別相比較，差異均有統計學意義。TNBC組遠處轉移發生的部位以肺、腦居多，具有明顯的器官傾向性，肺腦轉移所佔的比例均高於non-TNBC組，差異均有統計學意義(P<0.05)（表2）。
2.3 TNBC患者的生存情況
截止至隨訪日期末，TNBC組發生局部複發及遠處轉移者19例，死亡7例，均系腫瘤及相關性死亡，排除非腫瘤疾病病因所致死亡，5年DFS為68.85%(42/61)，5年OS為88.52% (54/61)；non-TNBC組發表1 TNBC組與non-TNBC組患者的臨床病理特徵比較(n．%)生局部複發和遠處轉移者43例，死亡14例，5年DFS為88.96%(282/317)，5年OS率為95.58% (303/317)。2組DFS比較差異有統計學意義(X2=2.016，P=0.002，圖1）；2組OS比較差異有統計學意義(Y2_1.184，P=0.045，圖2)。
2.4 TNBC預後的單因素分析
影響TNBC患者因素預後分析顯示：年齡、P53影響TBNC患者的DFS( P<0.05)；年齡>35的OS優於≤35、P53表達<10%的優於≥10%；但對OS無明顯影響(P>0.05)；腫瘤最大直徑、腋窩淋巴結狀態和腫瘤臨床分期影響患者的5年DFS和OS的不良危險因素（P值均<0.05，表3）。
2.5 TNBC預後的多因素回歸分析
將患者的初診年齡、腫瘤最大直徑、腋窩淋巴結狀態、腫瘤臨床分期和P53表達狀態進行Cox多因素回歸分析。結果顯示：患者初診年齡、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結狀態是TBBC患者5年DFS預後的獨立因素：腫瘤最大徑和腋窩淋巴結狀態是TNBC組5年OS預後的獨立因素（表4）。
3 討論
TNBC是一種具有高度異質性的乳腺癌亞型之一，主要表現在不同的免疫表型、生物學行為、治療反應和預後均有明顯差異性[8]。由於其ER、PR和HER2受體均缺失表達，從機制上不存在內分泌治療和抗HER2受體靶向藥物治療的機會，因此TNBC仍缺乏標準有針對性的治療方案，治療選擇性明顯較窄。隨著對TNBC分子生物學及臨床病理特徵的不斷深入的研究，如何探索分子亞型的進一步分類及新的生物作用靶點、制定有效的診療規範、更好地控制局部複發和遠處轉移是今後TNBC的研究趨勢。對TNBC的臨床生物學特性及對預後影響因素的探討，可對該病的防治提供數據支持。
TNBC的發病多較年輕化，尤其在絕經前女性中發病率更高，有研究顯示，確診TNBC的平均年齡是50歲。本研究中TNBC組患者發病的中位年齡為49歲，與non-TNBC相比，初診年齡≤35歲者較多，>35歲者較少。包括全部表型在內的所有乳腺癌患者中，有腫瘤家族史的僅佔1%左右，而約10%的TNBC患者被發現有陽性家族史[9]。TNBC與BRCA-1相關性乳腺癌之間存在病理特徵上的相關性，BRCA-1相關性乳腺癌中約80%為TNBC，而所有TNBC患者中約11%～16%有BRCA-1或BRCA-2基因突變[10]。本研究中，TNBC組中有乳腺癌家族史者7例(11.47%)，non-TNBC組中有乳腺癌家族史者13例(4.10%)，這提示TNBC發病有明顯的家族聚集現象。研究表明TNBC腫瘤除腫瘤體積較大，與周圍組織界限清晰，呈推進式生長壓迫臨近組織，病理類型包含多種，大多數屬於高級別無特殊類型高度浸潤性導管癌，約佔90%以上，而髓樣癌、黏液癌、浸潤性小葉癌、腺樣囊性癌等病理類型較為少見，比例不足10%[11]。針對TNBC是否易發生腋窩淋巴結轉移方面目前存在爭議，Dent等[12]研究表2 TNBC組與non-TNBC組患者局部複發和遠處轉移情況比較(n，%)1601例乳腺癌患者結果顯示，與non-TNBC相比，TNBC平均發病年齡較小（53.0歲vs 57.5歲），腫瘤平均直徑(3.0 cm vs 2.0 cm)較大，淋巴結陽性率(54.6%vs 45.6%)、組織學Ⅲ級的比例(66% vs 28%)較高；而Tischkowitz等[13]研究認為，TNBC患者淋巴結陽性轉移率相對較低，導致這種情況的原因可能與TNBC腫瘤體積偏大易早期發現並積極診治有關。本研究顯示：2組的初診年齡、乳腺癌家族史、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結狀態、腫瘤臨床分期、組織學分級、Ki67及P53陽性過表達均具有差異性，而在發病時月經狀態、病理類型、手術方式均無統計學意義(P>0.05)，上述臨床病理特點與國內外的文獻報道均一致。
總的來說TNBC複發高峰期發生在首次手術治療後的1～3年內，大多數患者在治療最初的5年內死亡，但對患者繼續隨訪觀察至治療後的10年發現，TNBC和其他類型乳腺癌之間的差異性逐漸縮小，而non-TNBC在隨訪過程中的遠處轉移風險一直存在，這提示遠處轉移危險性高、發生時間早可能是導致三陰乳腺癌預後較差的主要原因之一。本研究結論顯示TNBC患者的5年DFS和OS較non-TNBC患者均明顯縮短，這與既往的研究結論一致[14-15]。間接證實，乳腺癌受體表達的不同與預後密切相關，可能與腫瘤的生物學特性有關。此外，在本次研究中，通過分析影響TNBC預後的危險因素髮現：初診年齡、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結狀態為影響TNBC組5年DFS的獨立相關因素：而腫瘤最大直徑、淋巴結狀態、腫瘤臨床分期為影響TNBC5年OS的相關因素。國內研究影響TNBC預後的因素主要包括：患者發病年齡輕，多有乳腺癌家族史，原發腫瘤偏大，淋巴結狀態陽性，組織學分級高，P53基因突變及Ki67過表達，遠處轉移危險性高及缺乏有效減危手段等。造成這一研究結論的差異，可能與患者研究數量偏少，造成結果偏倚有關，尚需擴大樣本量進一步證實。
總而言之，隨著乳腺癌分子分型的應用、精準醫學概念的提出及腫瘤治療的個體化，深入開展TNBC大樣本的臨床試驗研究，以期制定更為合理有效的治療模式，尤其是個體化治療方案，如何將手術、放化療及其他治療正確的序貫組合，如何界定標準的治療持續時間，如何採用相關指標監測預後、降低複發風險及劃定遠處轉移等問題終將解決。
參考文獻略
來源｜醫學空間戰略合作夥伴《中華內分泌外科雜誌》2018 ，12 (2) ：118-123，轉載請標明出處。
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