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侖伐替尼有望成為晚期肝癌一線治療方案

02-19

衛材（Eisai）公司的Lenvatinib（E7080，以下簡稱侖伐替尼）是一種口服多靶點激酶抑製劑，可抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT。

侖伐替尼已批准用於治療晚期甲狀腺癌和腎癌，治療其它實體瘤，如肝細胞癌、腦膠質瘤和非小細胞肺癌等的臨床試驗正在進行中。

圖1 侖伐替尼的分子式

侖伐替尼有望成為肝癌一線療法

肝細胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可導致近7.5萬例患者死亡。2007年，索拉非尼問世開啟了晚期HCC分子靶向治療的大門，但之後十年來，一系列分子靶向藥物都在III期臨床試驗時遭遇失敗。

ASCO2017終於傳來重磅新進展—侖伐替尼一線治療不可手術切除的肝細胞肝癌III期REFLECT研究取得成功。

REFLECT是一項國際、多中心、開放標籤、隨機、非劣效性的III期臨床試驗，評估侖伐替尼作為一線療法治療不可切除HCC患者的療效和安全性。來自21個國家的954名患者，根據體重被隨機分配接受每日一次12毫克或8毫克的侖伐替尼治療（n=478）或每日兩次400毫克索拉非尼治療（n=476），治療持續到疾病進展或不可接受的毒性。

本研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點為無進展生存期（PFS）、進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）。

結果顯示，侖伐替尼組患者的中位OS為13.6個月，對照組為12.3個月；侖伐替尼組的中位PFS為7.4個月，中位TTP為8.9個月，而對照組的中位PFS為3.7個月， 中位TTP為3.7個月。

此外，與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出更高的ORR（24% vs 9%）。簡而言之，與索拉非尼相比，侖伐替尼的 OS 不劣於索拉非尼，但在 OS 上並沒有優勢；在無進展生存期（PFS），進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）上都要優於索拉非尼。安全性方面，在侖伐替尼組中觀察到的最常見的不良事件包括高血壓、腹瀉、食慾降低、體重減輕和疲勞。

圖2 REFLECT研究設計

圖3 REFLECT研究中崙伐替尼組和索拉非尼組的OS

作為近十年來肝癌一線靶向治療領域唯一獲得陽性結果的III期臨床試驗，REFLECT研究總人群數據在ASCO2017一經發布就引起全場轟動，成為萬眾矚目的焦點。

基於REFLECT研究的陽性結果，衛材（Eisai）公司已於今年6、7月份相繼向日本、美國和歐洲提交了侖伐替尼用於治療肝細胞癌的監管申請。9月28日，衛材公司宣布，美國FDA已經接受了樂伐替尼作為肝癌（HCC）全身治療的一線用藥的新葯申請。根據審核標準，FDA將在10個月內做出決定。

2018年2月9日，《柳葉刀》雜誌在線發表的一項研究表明，對於晚期肝癌患者的總生存期，侖伐替尼的療效不劣於索拉非尼。

這是一項開放性、多中心、隨機化III期非劣效性臨床試驗，在不能手術的肝細胞癌患者一線治療中對比侖伐替尼與索非尼的療效和安全性。該試驗在橫跨亞太、歐洲和北美地區的20個國家、154個醫療點中，招募了不能手術的肝細胞癌患者1492例，且這些患者未接受過針對晚期肝癌的治療。

通過一互動式語音網路應答系統，並用患者所在地區、大體觀門靜脈侵犯情況、肝外轉移或二者均有、ECOG體能狀況評分、體重作為亞組分層因素，將954例符合隨機條件的患者1:1隨機分組，一組口服侖伐替尼（體重≥60kg者12mg/天、體重＜60kg者8mg/天＝，另一組接受索拉非尼400mg、2次/天），兩組均為28天一周期。主要終點為總生存期。

療效分析遵循意向性治療原則，僅接受過治療的患者納入安全性分析。非劣效性邊界設定為1.08。

研究結果表明，侖伐替尼組中位隨訪27.7個月，索拉非尼組中位隨訪27.2個月。侖伐替尼組患者的中位生存時間為13.6個月，索拉非尼組為12.3個月；無進展生存時間、客觀緩解率等方面，侖伐替尼組均顯著優於索拉非尼。

研究證實在未治療過的晚期肝細胞癌中，在總生存期上，侖伐替尼非劣效於索拉菲尼。通俗理解，對於晚期肝癌患者，侖伐替尼療效不差於索拉非尼，還略有優勢；這意味著侖伐替尼有望成為一線治療晚期肝癌的標準方案。

2017年10月，侖伐替尼分別在歐盟、美國、日本遞交肝癌一線適應證上市申請，10月30日向國家食品藥品監督管理總局（CFDA）申請肝癌適應證，與歐美幾乎同步，並於12月18日獲得優先審評審批資格。侖伐替尼已實現了全球同步遞交，獲得了優先審評審批，是否能全球同步批准，讓我們拭目以待！

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  • 案例：奧希替尼耐葯後怎麼辦？

患者基本情況：男，38歲，無煙史，2014年5月咳嗽痰中帶血，CT示左肺佔位，縱膈淋巴結腫大，氣管鏡檢出癌細胞，於6月19日手術，術後分期PT1bN2M0,IIIA期。

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參考文獻

1. FDA Accepts Supplemental New Drug Application For Eisai Inc. (ESALF.PK)s Lenvatinib For The Treatment Of Liver Cancer

2. abstracts.asco.org/199/

3. thelancet.com/journals/30207-1/fulltext


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