PD-1/PD-L1單抗這麼神，為什麼還要聯合其他藥物？

02-09

自從2014年第一款PD-1單抗被美國FDA批准後，目前已經有五款PD-1/PD-L1單抗先後上市，其中兩款PD-1單抗歐狄沃（納武利尤單抗）和可瑞達（帕博利珠單抗）於今年在中國獲批上市。

PD-1/PD-L1作為近年來的明星抗腫瘤葯，無論是患者、醫務人員，還是醫藥研發、投資機構，乃至國家醫藥監管部門都給予了極大的關注。但一款抗腫瘤葯再好也不可能是全能的存在，PD-1/PD-L1單抗在不同的癌種中也有優勢和劣勢。

PD-1/PD-L1的有效率

截止目前，五種PD-1/PD-L1單抗共獲批13個癌種。儘管獲批適應症意味著一款藥物對該癌種有明確的治療價值，但價值是不同的。

腫瘤臨床專家對一款抗腫瘤藥物的評價是分為有效性和安全性兩方面的。在進行臨床試驗的基礎上，研究人員分析抗腫瘤葯治療後的各項指標來判斷有效性，這些指標包括評價腫瘤的縮小，如客觀緩解率（ORR）、完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、疾病穩定（PD）等；評價對腫瘤控制的時間，如緩解持續時間（DOR）；患者生存獲益，如無進展生存（PFS）、總體生存（OS）等。

這些有效性指標反映了一款藥物有效性的不同方面，完善的評估才能確定一款藥物的價值。

通常情況下，一款藥物可以僅基於臨床研究中客觀緩解率的數據獲得藥物審批機構的認可，因為客觀緩解率是反映一種藥物是否能控制腫瘤最直接的指標。客觀緩解率另一個通俗的說法就是有效率。

根據PD-1/PD-L1單抗針對獲批適應症產生的客觀緩解率，以50%為閾值可將適應症分為兩類。

一類是客觀緩解率較高（ORR≥50%）的：

霍奇金淋巴瘤（約80%）
促纖維增生性黑色素瘤（約70%）
默克爾細胞癌（56%）
高微衛星不穩定性（MSI-H）的癌症

另一類客觀緩解率中等（ORR＜50%）：

皮膚黑色素瘤（35%~40%）
非小細胞肺癌（約20%）
頭頸癌
胃食管癌
尿路上皮癌
腎細胞癌
肝癌
宮頸癌
原發性縱膈大B細胞淋巴瘤

總體而言，腫瘤細胞突變程度越高，PD-1/PD-L1單抗有效率越高，但這該如何解釋？

簡而言之就是，PD-1和PD-L1是一對受體和配體，結合時會產生抑制身體免疫細胞殺傷腫瘤的信號，腫瘤細胞通過利用PD-1/PD-L1這種免疫檢查點實現免疫逃逸。對這種信號的發射器和接收器二者其一進行抑制，都可以阻斷該信號，讓免疫細胞得以殺傷腫瘤細胞。

如果腫瘤細胞突變程度很高，這在免疫細胞面前就是個「扎眼的刺頭」，是最有可能被消滅的對象。而這種腫瘤細胞想要在體內活下去，就必須充分利用免疫檢查點。使用PD-1/PD-L1單抗「釜底抽薪」自然也就能獲得比較理想的客觀緩解率。

相反，如果腫瘤細胞突變程度不夠高，那就如同一個「低調的特務」需要費力甄別，就算使用藥物阻斷了一種免疫逃逸機制，腫瘤細胞還有可能利用其它的機制。

當然，這是為了直觀的說明腫瘤細胞和藥物的關係才簡化說明，真實的情況會更加複雜。

PD-1/PD-L1的耐葯

儘管我們期待PD-1/PD-L1單抗是神葯，但事實是：即使是經過篩選的患者，接受PD-1/PD-L1單抗治療也並非全部都得到緩解。

那些出乎意料腫瘤消退和長期生存獲益首先會是腫瘤得到緩解的患者，而那些沒有獲得緩解的患者又是什麼情況？簡單來說，PD-1/PD-L1無效或耐葯的情況有三種：

靶標缺失性耐受。這種情況是指腫瘤不表達PD-L1或者表達PD-L1但沒有腫瘤浸潤淋巴細胞（缺少PD-1）。這種腫瘤是無法對PD-1/PD-L1單抗治療有反應的。因為缺少PD-L1，說明腫瘤是通過其他免疫逃逸機制存活；而如果缺少淋巴細胞浸潤，就算腫瘤細胞的偽裝被破除，也沒有殺傷手段。而這也就是，接受PD-1單抗治療前往往需要患者檢測腫瘤表達PD-L1的原因。當然，目前還有腫瘤突變負荷這一項生物標誌物可以指導PD-1/PD-L1單抗的使用。

原發性耐受。腫瘤表達PD-L1，而且微環境中有腫瘤浸潤淋巴細胞，但此類病人對PD-1/PD-L1單抗治療在一開始就沒有反應。

獲得性耐受。腫瘤表達PD-L1，而且微環境中有腫瘤浸潤淋巴細胞，此類病人對PD-1/PD-L1單抗治療在一開始會有反應，但之後不再有反應。

在以上三種耐受模式中，靶標缺失性耐受對醫學來講算是一種相對容易處理的情況。因為這種耐受模式原因明確，對策也明確。根據黑色素瘤和肺癌的數據，60%~80%的實體瘤可能存在這類耐受，因此可作為未來腫瘤免疫治療的主要發展方向。

原發性耐受和獲得性耐受其實是更為複雜的情況，因為免疫檢查點抑製劑發揮作用與腫瘤的抗原、腫瘤微環境、免疫檢查點抑製劑本身性質、患者體內環境有關。需要大量的工作來排查問題，這之後才能思考如何解決問題。

解決PD-1/PD-L1無效的對策

首先需要明確的是，醫學是複雜的，發現問題和解決問題都是建立在不確定性中，與日常生活中修理家用電器完全是兩回事。對策主要分兩類。

一類是從患者篩選的角度切入，採用新的生物標誌物確定哪些患者接受PD-1/PD-L1單抗會產生作用。比如除了基於藥物原理的PD-L1檢測之外，還有逐漸興起的高微衛星不穩定性（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）和腫瘤突變負荷（TMB檢測）。

另一類就是從藥物無效的原因入手，在PD-1/PD-L1單抗的基礎上聯合其他治療。這種聯合可能是放療、化療、靶向治療、抗血管治療以及另一種免疫檢查點抑製劑。

上市PD-1/PD-L1藥物聯合治療臨床試驗的開展情況

這些聯合療法不是想當然地嘗試一種組合，而是基於一定理論基礎。之前我們提到，腫瘤的突變程度越高，PD-1/PD-L1抑製劑越有可能有效，這與腫瘤釋放的抗原有關。

腫瘤細胞是由正常細胞突變而來，雖然產生了一些不屬於正常細胞的能力，但腫瘤細胞仍然需要從血液中獲取養分，而且腫瘤細胞因為無限增殖，往往需要更多養分。所以，在腫瘤內部有錯綜複雜、粗細不均的血管分布網路，腫瘤微環境難以預測。

通常來說，採用化療（細胞毒藥物）是不分敵我，直接殺傷腫瘤細胞；靶向藥物是針對性阻斷腫瘤細胞的生長機制；抗血管生成藥物是限制腫瘤血液供應；免疫治療是調動免疫細胞攻擊腫瘤細胞。各有各的機制、各有各的優勢和劣勢。

但是，想要各取所長不是那麼理所當然的。因為人的意志無法左右藥物進入體內後的微觀世界。藥物的相互作用不明，藥物毒性的疊加都是限制不同藥物隨意組合的現實問題。必須通過臨床試驗的小心驗證才能最終確定聯合治療方案是否真的具有優勢。

所幸的是，聯合療法已經有了可觀的發展。目前，PD-1/PD-L1單抗聯合化療、PD-1/PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗（另一種免疫檢查點抑製劑）都已經獲得臨床試驗的驗證，甚至作為標準治療方案應用在黑色素瘤、肺癌等多個癌種中。後續還有數百項聯合CTLA-4藥物和化療的臨床試驗正在進行中。而與放療、放化療、抗血管生成藥物的聯合仍處於早期探索中，臨床試驗數量合計不滿百項。

總結一下，PD-1/PD-L1單抗會是未來抗腫瘤治療的基石，而構成這一景象的信念來自臨床醫生、醫藥研發者、投資者乃至國家層面的醫藥評審專家。作為基石，PD-1/PD-L1單葯以及聯合治療會逐漸在各個癌種中拓展，未來在國內會有更多免疫聯合治療的臨床試驗開展。

【臨床招募】

對於癌症患者而言，只談未來是沒有力度的，只有當下才是最要緊的。目前，有一項PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗正在開展，該試驗面向沒有驅動基因突變（EGFR/ALK）、未經過治療的晚期非小細胞肺癌患者，採用的藥物為阿斯利康公司已上市的PD-L1單抗Durvalumab和試驗性CTLA-4單抗Tremelimumab。如果您或您身邊的非小細胞肺癌患者符合試驗要求，可以通過微信公眾號：「ai幫幫」了解臨床試驗詳情