腸道微生物：腸道免疫系統的守護者

我們已經知道腸道微生物對宿主有各種不同的作用，比如在消化過程中分解膳食纖維、製造維生素K和B7等等。但近日一項研究還揭示其另一個重要作用。

美國布朗大學的研究團隊發現，小鼠體內的腸道微生物組在調節宿主的免疫系統，從而使宿主的防禦系統不會攻擊這些有益菌，讓它們和平共存。微生物能與免疫系統共存的關鍵是什麼？答案就是維生素A——細菌穩定腸道中維生素A的活化水平，保護自身不會受到過度活躍的免疫反應攻擊。該研究近日已發表在《Immunity》上。研究通訊作者、布朗大學分子微生物學和免疫學助理教授Shipra Vaishnava表示，這一觀點對於理解和治療自身免疫疾病和炎症疾病非常重要。

Vaishnava說：「很多疾病都可以歸因於免疫反應或免疫激活增加。我們發現腸道細菌能以一種新的方式抑制免疫反應。這對於開發克羅恩病等炎性腸病以及維生素A缺乏症的新療法至關重要。」

人與小鼠的微生物組

腸道微生物組是由百萬億細菌組成的生態系統。這些細菌已經進化得能在腸道的特殊環境中生存。絕大多數細菌都不會傷害宿主，反而是有益的。一個健康的微生物組，就像是健康的森林一樣，有很多物種可以和平共處，並共同抵禦有害者的入侵，比如致病菌和入侵性物種。

在人與小鼠中，厚壁菌門和擬桿菌門是腸道微生物組的主要組成部分。研究人員發現，為了在調節宿主免疫系統中發揮作用，微生物組中的細菌會微調一種蛋白質的水平，這種蛋白質負責將維生素A轉化為宿主胃腸道中的活性形式。

Vaishnava的團隊發現，厚壁菌門細菌，尤其是梭狀芽胞桿菌屬細菌，能降低腸道細胞中一種蛋白質的表達。這種名為視黃醇脫氫酶7（Rdh7）的蛋白質可以將膳食維生素A轉化為其活性形式，即視黃酸。梭狀芽胞桿菌（在人體和小鼠體內常見）也能促進肝臟中維生素A的儲存。

Vaishnava希望這項研究取得的發現也可以推及人體微生物組與宿主之間的相互作用。

正如研究人員所預期的那樣，經過基因修改腸道細胞內缺乏Rdh7的小鼠，其腸道組織中視黃酸水平較少。具體而言，這些轉基因小鼠腸道中產生IL-22信號的免疫細胞更少，IL-22是協調腸道抗菌反應的重要細胞信號。這些轉基因小鼠免疫系統的其他組成與普通小鼠相同，比如帶有免疫球蛋白A的細胞和兩種T細胞，這表明Rdh7隻針對抗菌反應調節。

研究人員還不清楚Rdh7是如何被抑制的，但已知梭狀芽孢桿菌可以產生短鏈脂肪酸來改變宿主基因表達。作為研究的下一步工作，該團隊將探索細菌如何調節宿主Rdh7表達，包括檢測各種短鏈脂肪酸。

此外，他們還將研究為什麼抑制Rdh7如此重要。他們正在開發腸道始終表達Rdh7的基因工程小鼠。Vaishnava想要確定Rdh7如何影響小鼠的微生物組，以及它是否會導致炎症或類似自身免疫疾病的情況。他們還將研究細菌Rdh7對肝臟維生素A儲存增加的具體影響。

助力人類健康

研究人員說，理解細菌調節免疫反應可能是破解包括克羅恩氏病等腸道疾病的關鍵。臨床研究數據表明，腸道炎症是宿主與腸道菌群之間的相互擾亂導致的。

Vaishnava說：「維生素A在炎症中的作用與環境有關，我們很難區分。維生素A的狀態與維生素A代謝基因的變化與炎性腸道疾病同時發生，但是我們並不知道這些變化是否促進了炎症。我們希望可以通過研究細菌調節維生素A在腸道中的代謝或儲存方式以闡明臨床現象。」

這些發現還提供了關於微生物組在解決維生素A缺乏方面的重要性的線索，維生素A缺乏症在非洲和東南亞尤為普遍。

根據世界衛生組織(WHO)的數據，大約有三分之一的五歲以下兒童缺乏維生素A。維生素A缺乏會削弱免疫系統，並增加感染性疾病的風險。據Vaishnava說，過去25年來，WHO一直在為有風險的兒童提供維生素A補充劑，但並沒有預期的那麼成功。該研究表明，腸道細菌是維生素A吸收和儲存不可分割的重要組成部分，也許兒童需要正確的腸道細菌組合，才能使維生素A補充劑發揮最大效果。

Vaishnava說：「我們的飲食和腸道細菌在調節免疫細胞的行為方面有著至關重要的聯繫。在分子水平上找出這些聯繫，對於弄清楚我們如何利用飲食或細菌，或二者相結合，在炎症或感染性疾病中產生治療效果非常重要。」