《科學》子刊：癌症疫苗研發理念重大變革！大部分腫瘤特異抗原來自非編碼DNA

▎學術經緯/報道

日前，《科學》子刊《Science Translational Medicine》上發表了一篇可謂是「顛覆」癌症疫苗研發理念的重量級論文。來自蒙特利爾大學的一支團隊發現，在過去十多年的研究里，我們可能從一開始就找錯了方向。

▲這項研究可能顛覆了我們對癌症疫苗的研發理念（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

在介紹這項研究前，我們先來看看癌症與免疫系統的關係。我們知道癌症是一種難治的疾病。但歸根結底，癌細胞和正常細胞有諸多不同，理論上說是一種異物。而得到激活的免疫系統，能夠有效對癌細胞展開攻擊。今年奪得諾貝爾生理學或醫學獎的免疫療法，憑藉的就是這樣一種原理。

但目前獲批上市的免疫療法有一個局限：它們只能對大約20%的患者起效。為了讓更多患者從中受益，許多科學家們正在開發新型的免疫療法，而「癌症疫苗」就是最為熱門的領域之一。相信所有人都接種過疫苗——它能讓人免於特定疾病的困擾。如果「癌症疫苗」能夠問世，豈不是就能對癌症產生免疫力？

理想很美好，然而研發的進展卻不容樂觀。科學家們發現，淋巴細胞對腫瘤的浸潤越充分，其對腫瘤的殺傷力就越強，患者的生存率也就越高。這背後的關鍵，在於「腫瘤特異抗原」。我們了解到，癌細胞里會存在大量突變，因此在癌細胞的表面，會產生特異的抗原。它們就像是體內的「異物」，能夠被免疫系統所識別。

為此，多年以來，科學家們一直把注意力放在癌細胞基因組的編碼區，研究由這些突變基因產生的多肽或者蛋白質，能否用於癌症疫苗的研發。

他們失敗了。目前，我們看到了不少希望，但希望始終沒有變為抗癌的良藥。

會不會是我們一開始就找錯了方向呢？「編碼蛋白質的DNA只佔人類基因組的2%，」本研究的通訊作者Claude Perreault教授說道：「剩下的98%被認為是非編碼DNA，這正是我們這項工作的重點關注對象。」或許，正是對於2%的執著，才讓我們忽略了剩下的98%。

在2種鼠類的癌細胞系，以及7種人類原代腫瘤里，科學家們開發了一種全新的技術方法，能夠找到相應的腫瘤特異抗原，並分析其來源。利用這種技術，40種腫瘤特異抗原浮出水面。正如科學家們所猜測的那樣，來自非編碼DNA的腫瘤特異抗原，佔比約為90%！

「利用標準的外顯子檢測方法，這些腫瘤特異抗原註定會被忽略。」研究人員們在論文里寫道。

進一步的分析表明，這些抗原本身未必發生了變異——其背後的DNA可以沒有出現突變。但由於細胞的癌變，這些相關區域的表達模式會出現變化。因此，這些抗原能區分癌細胞和正常細胞，且在多種癌症里都普遍存在。

而這些新發現的抗原，在小鼠實驗中，取得了令人可喜的抗癌效果。研究人員先給小鼠注射了腫瘤特異的抗原，模擬疫苗的「接種」過程。隨後，他們在小鼠體內注射白血病細胞，以求誘發癌症。

「不同的抗原，清除白血病的比例在10%-100%不等，」 Perreault教授補充道：「有些抗原能夠保護小鼠終生。我們重新注射入的新白血病細胞都沒有引發癌症。這表明這些抗原有長期的效果。」

正如研究團隊所言，他們希望這一發現能夠給癌症疫苗的研髮帶來新的洞見，並早日在人類身上得到應用。或許未來有一天，預防肝癌、肺癌、胃癌，就像注射牛痘（天花疫苗）一樣簡單，方便，有效！

參考資料：

[1] Céline M. Laumont et al. (2018) Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5516

[2] Major breakthrough in quest for cancer vaccine, Retrieved December 6, 2018, from https://medicalxpress.com/news/2018-12-major-breakthrough-quest-cancer-vaccine.html

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