對攜帶EGFR L858R突變的非小細胞肺癌病人應該使用三代抑製劑泰瑞莎還是二代抑製劑阿法替尼的思考

01-18

先說說病人的情況，攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌病人易瑞沙耐葯後發現有T790M突變，換成泰瑞莎Osimertinib, 一段時間後T790M突變消失，換成L858R和野生型EGFR擴增，同時發現有MET激酶的擴增，主治醫生建議在使用泰瑞莎的基礎上加上克唑替尼（Crizotinib），而我建議使用二代抑製劑阿法替尼和克唑替尼(克唑替尼是為了抑制MET激酶的活性)。

問題很簡單，第三代抑製劑泰瑞莎Osimertinib和第二代抑製劑阿法替尼，哪一個更能有效的抑制EGFR L858R突變？

從上表的數據可以看到，對於EGFR L858R突變體活性的抑制，阿法替尼Afatinib的IC50是0.8-1nM, 而泰瑞莎Osimertinib的IC50是480nM以上。也就是說阿法替尼抑制EGFR L858R比泰瑞莎強100倍以上。

下面是細胞學的試驗證據：

對於殺死L858R突變的癌細胞，阿法替尼Afatinib(黑線)優於泰瑞莎Osimertinib(綠線)，泰瑞莎Osimertinib優於易瑞沙Gefitinib(紅線).

機制見下圖：

同等濃度下，0.01uM的易瑞沙，磷酸化的EGFR相對值是1.2，而不加藥是1.0，加了泰瑞莎Osimertinib磷酸化的EGFR下降到0.42, 加了阿法替尼以後磷酸化的EGFR下降到0.09，可見同等低劑量條件下，阿法替尼顯著優於泰瑞莎。

基於以上結果，我不贊同主治醫生對使用泰瑞莎Osimertinib來抑制這位病人的EGFR L858R突變，因為阿法替尼Afatinib的效果會更好。