OX40，繼PD-1之後的又一藍海

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2018年諾貝爾醫學生理學獎，花落TasukuHonjo和James Pallision和兩位科學家，以表彰他們在癌症免疫負調控機制中PD-1和CTLA-4研究中所取得的成就。

自2015年首個PD-1抗體藥物上市以來，以PD-1為基礎的臨床用藥研究也已獲得令人振奮的數據，越來越多的人對腫瘤免疫治療抱有極大信心，PD-1研究浪潮迭起，無疑是腫瘤免疫研究最火熱的一個方向。

今年夏天，O葯和K葯相繼獲NMPA（CFDA）批准於國內上市。同時國內也有100多家葯企扎堆其中，競爭相當激烈。目前已有4家提交了上市申請，分別是恆瑞的SHR-1210，君實的JS001，信達生物的IBI308以及百濟神州的BGB-A317。

然而，這一切繁榮熙攘背後，很多問題就有可能被掩蓋。PD-1的研發，無論從市場層面還是從技術層面都還是有不足的。其局限主要是：

1.PD-(L)1單抗已獲批適應症雖超過十二種，是當之無愧的廣譜抗腫瘤葯，但也並非萬能，依然還有尚未被征服的癌種。

2.存在原發性耐葯和獲得性耐葯。對於耐葯或複發的相關機制，主要歸納為以下幾點：

腫瘤免疫原性的因素（可以用TMB衡量）
抗原呈遞和T細胞激活的因素
抑制性受體的高表達和非PD-1依賴途徑導致的T細胞耗竭

3.在臨床的使用過程中發現，PD-(L)1療法雖然卓有成效，但個體差異很大，部分患者獲得了顯著的效果，但部分患者無效。

今天，小編為大家帶來的OX40是除PD-1外的另一個明星靶點，雖尚無抗體藥物上市，但也仍是亟待開發的藍海，目前正成為各大醫藥公司想要快速搶佔的戰略高地。

OX40

OX40 (CD134, TNFRSF4) ，最初被定義為T細胞活化標記物，後發現是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員。

OX40基因位於人1號染色體（小鼠4號染色體），編碼一種50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外區有191個氨基酸，包含了三個完整的以及一個稍短的富含半胱氨酸結構域（CRDs）。主要在活化的效應T細胞（Teffs）和調節性T細胞（Tregs）上表達，也在NKT細胞，NK細胞和嗜中性粒細胞上表達。

OX40與配體OX40L（CD252, TNFSF4）結合傳遞共刺激信號。OX40L基因位於人和小鼠的1號染色體，編碼34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈細胞（APC），如：B細胞、樹突細胞、巨噬細胞上表達；另外在其它細胞類型如Langerhans細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、肥大細胞、和NK細胞也可誘導表達。可見OX40和OX40L的結合參與了T細胞與淋巴細胞和非淋巴細胞之間多種生理反應。

OX40的免疫功能

OX40和OX40L的相互作用能夠在OX40的胞內區域內招募TNFR相關(TRAFs)分子，形成包含IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB（Akt）的信號傳導複合物；OX40還與TCR信號協同作用，通過未知機制增強細胞內Ca2+，從而增強NFAT入核。OX40可激活經典的NF-κB1途徑或非經典的NF-κB2途徑、PI3k/PKB和NFAT途徑，進而調控制T細胞分裂和存活的基因，以及促進細胞因子基因的轉錄以及細胞因子受體的表達，對於細胞存活至關重要。OX40信號傳導會引起包括CTLA-4和Foxp3的下調。

Fig1. OX40/OX40L相互作用影響T細胞壽命的四個階段(圖片來自Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.)

當OX40與其配體OX40L結合時，有助於提高免疫系統應答能力：

增加效應T細胞和記憶T細胞的存活和擴增，增加細胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌；
降低Tregs的免疫抑制活性，進一步放大T細胞活化效應。

在腫瘤微環境中，免疫激活可導致OX40表達。可增強效應T細胞的活化和增殖，並抑制Tregs，從而導致複雜的抗腫瘤免疫反應。

Fig2. 體外及體內抗OX40的作用機制對比（圖片來自Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.）

若將PD1抑製劑的作用比作為對免疫系統「鬆開剎車」，那麼Anti-OX40激動型抗體則是對免疫系統「踩下油門」。目前，多種Anti-OX40抗體藥物正在用於針對腫瘤及免疫系統疾病的臨床試驗。

Table 1 國內外葯企針對OX40靶點的抗體藥物研發進展情況統計(數據來源於醫藥魔方Info)

就在19日，我國首個OX40單抗完成臨床登記。

1.主要及次要目的

主要目的：

評估IBI101單葯或聯合信迪利單抗在晚期實體瘤受試者中的耐受性和安全性；

次要目的：

評估IBI101單葯或聯合信迪利單抗在晚期實體瘤受試者中的抗腫瘤活性、PK特徵、PD指標及免疫原性；

2.探索性目的

探索使用免疫實體瘤療效評價標準對IBI101單葯或聯合信迪利單抗在晚期實體瘤受試者中的療效進行評估,探索療效相關的生物標誌物。

該試驗PI為中山大學腫瘤防治中心，徐瑞華博士。

OX40人源化小鼠

基於以上所介紹的OX40相關研究背景，為進一步推進OX40藥物發展，可利用其作用機制，以人源化小鼠為基礎，為腫瘤免疫藥物作藥效評價。

此舉不僅可以對疾病發生機理和潛在機制進行深入探討，還能為小鼠體內進行的藥物實驗提供篩選開發和測試評價，大大加快OX40靶向藥物的研究開發與臨床試驗進展，減少了臨床前測試的時間成本，同時也降低了開發的風險。

利用人源化小鼠模型最終有可能實現臨床上真正「個性化」醫療的目的。

鑒於免疫檢查點人源化小鼠在腫瘤免疫藥物研發方面具有的獨特作用，上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center，Inc.，簡稱「南模生物」）自主研發了OX40人源化小鼠模型為深入研究與OX40相關的藥物功效、效能和安全性檢測提供了強有力的工具。