CAR-T細胞療法，是中國更勝一籌還是美國獨佔鰲頭？【下篇】
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CAR-T細胞療法，是中國更勝一籌還是美國獨佔鰲頭？【上篇】
CAR-T細胞構造二代為基，探索更多基因改造可能在CAR-T細胞的構造上，兩國大都主要採用CD28或4-1BB共刺激信號域的第二代CAR，少量研究探索了CD28和4-1BB共刺激域、CD27、OX40 (CD134)、MyD88和CD40的組合此外，中國的研究人員還探索了了可誘導共刺激分子(ICOS, CD278)信號域的可行性。
採用2代CAR為基礎的臨床試驗項目均占多數
除了CAR，兩國還探索了許多其他的基因改造途徑來提高CAR-T細胞療法的療效。一般來說，這些基因修飾可以根據其目的分為三類： 01引入安全開關(自殺基因)，一旦治療過程中發生嚴重不良反應就會消除CAR -T細胞來保證患者的安全。為此，兩國均採用了兩種分子：截短表皮生長因子受體(tEGFR)和四環素誘導Cas9 (iCas9)。02減輕免疫排斥反應，製造「現貨」CAR-T細胞。中國和美國都曾嘗試過敲除T細胞受體(TCR)的概念，以避免移植物抗宿主病(GvHD)的發生，而且在中國的兩項研究中也有某些HLA I類基因位點被敲除，以延緩同種異體CAR - T細胞被宿主免疫系統清除。03增強CAR - T細胞的作用。在中國的臨床試驗中，9項試驗在CAR -T細胞中表達了免疫檢查點抑製劑(如anti-PD-1、anti-PD-L1或anti-CTLA4)， 2個試驗中敲低了PD-1，以阻斷腫瘤微環境的免疫抑制作用。而另一種分子則在美國進行了測試(NCT03089203)，表達一個「顯性負性」轉化生長因子-β(TGF-β)II型受體來減少TGF-β抑制T細胞的活性的作用。 在立足於已有的CAR-T細胞治療的基礎上，中國更多地嘗試了不同的組合方式來使治療效果增加，而美國在這方面也做出了自己的嘗試，在這一方面，雙方都做出了自己的探索。 治療效果美國樣本量更大、劑量明確，更有說服力普遍地，在這兩個國家的造血和淋巴惡性腫瘤患者中，CAR - T細胞的療效數據都令人鼓舞，大多數發表有可找到的療效數據的研究(美國26項研究中的16項，中國12項研究中的8項)的緩解率≥70%。而其他實體惡性腫瘤的療效數據相對較差。
圖5. CAR – T 細胞治療在美國和中國的療效。根據公布的數據以緩解率(y軸)對CAR T細胞的中位數 (X軸，#×106CAR+ T細胞/公斤體重) 作圖。每個圓圈代表一個已發表的研究，圓圈的面積與所治療的受試者數量相對應。實灰色圓圈顯示造血和淋巴樣惡性腫瘤的結果，黑色空圓圈顯示其他實性惡性腫瘤的結果。
但是從樣本量和細胞治療劑量的統一上來說，美國的研究數據更加具有說服力——在美國有10項接受了CAR-T細胞治療的患者超過20例，而在中國所有的研究樣本量都小於20例。此外，在美國的34項研究中，有31項(91.2%)的CAR - T細胞中位數不超過107個CAR - T細胞每公斤體重。而在中國，細胞劑量明顯分散，有3項研究(18.8%)中位劑量超過107個CAR+T細胞/公斤體重，而這也使得細胞治療的療效存在差別。而這，就體現了中美2國的細胞治療政策的不同。
政策監管中國監管系統不斷完善，推動細胞治療高速發展CAR-T細胞治療在中國的高速發展與細胞治療的監管環境密切相關。由於活細胞療法的獨特特點，在中國，圍繞細胞治療的監管邏輯多年來一直存在一些分歧：一方面，自1999年起基因和體細胞療法在《藥品註冊管理辦法》中被歸類為生物製劑；另一方面，自2009年獲得衛生部（MOH）批准後，自體細胞免疫治療作為一種醫療技術被允許在醫院中開展臨床治療技術。因此，在中國，細胞療法在很長一段時間內都是由兩個平行的監管體系來監督的。儘管沒有醫院得到衛生部的官方批准，自2009年以來，細胞療法的臨床應用驚人地迅猛，無序的發展最終導致了醫療系統的混亂。
因此，衛生部於2015年取消了對細胞治療的許可，並宣布細胞治療只能在臨床研究中進行，同時，在臨床試驗中對細胞治療的任何收費都被嚴格禁止。因此，如果為了盈利而開發細胞治療產品，申請人必須向中國食品藥品監督管理局(CFDA)提交新葯臨床試驗(IND)申請，而研究者發起的非商業試驗則不需要CFDA的審查和批准流程。在過去的幾個季度里，中國CAR T細胞療法的商業開發競爭越來越激烈，在2018年上半年已經提交了超過15個IND申請，南京傳奇，葯明巨諾和HRAIN生物技術遞交的4項IND已於2018年7月30日前獲得CFDA批准。
圖6. 中國細胞免疫治療的監管機制演變
到2017年底，中國已經超過美國，成為世界上CAR-T細胞療法臨床試驗最多的國家。然而，中國的臨床試驗大多是小規模患者的探索性試驗，如果考慮到受試者樣本量和研究中心的數量，中國的臨床試驗總體規模仍落後於美國。此外，需要注意的是，在中國招募兒童患者和探索多種適應症方面的臨床試驗更急迫。 總體而言，中美2國的細胞治療都處於高速發展的狀態，但是中國的發展勢頭更加猛烈，於此同時這也對中國的監管系統提出了更高的要求。現階段而言，美國在CAR-T治療的臨床試驗中更加規範，臨床試驗的結果也更容易讓人信服；但是中國在多項癌症中的治療已經展露崢嶸，不僅僅是在探索更多的靶點，對於CAR-T細胞療法的多領域探索也在不斷地推進，這讓我們有理由相信：在監管不斷推進的情況下，中國CAR-T細胞治療的前景要比美國更廣闊。本文由上海細胞治療集團研究院劉韜翻譯，汪鵬整理，文章最終解釋權和圖片所有權歸原作者所有。原文獻：The landscape of CAR T-cell therapy in the United States andChina: a comparative analysishttp://weixin.qq.com/r/pEzC2kPEUR4urQe59xm2 (二維碼自動識別)
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