肝癌與靶向治療研究進展

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肝癌是我國常見的惡性腫瘤，2017版國家癌症中心發表的資料顯示2013年我國肝癌新發36．2萬人，發病率位居全國第三;因肝癌死亡的人數達到了31．6萬人，位居第二，肝細胞癌(HCC)起病隱匿，早起癥狀不明顯，多數人就診時已失去手術時機隨著科學技術的發展，靶向藥物治療HCC應運而生靶向藥物是針對已經明確的致癌位點來設計相應的藥物，通過特異性選擇並結合致癌位點產生作用，達到抑制或殺死腫瘤細胞的目的近年來與HCC治療相關的靶向藥物頻出捷報，本文將對其作用機制及相關臨床試驗結果作一綜述

一、EGFR抑製劑

1、厄羅替尼(Erlotinib)通過與細胞內ATP結合位點上的三磷酸腺苷競爭性結合，阻斷其酪氨酸激酶的活性而達到治療目的

Erlotinib 對於中晚期 HCC，超過了預期 30% 的目標。

Erlotinib + Bevacizumab 聯用的效果優於 Erlotinib 單葯，但是包括消化道出血在內的不良反應以及不適用於晚期 HCC 患者的消極結果不能忽視，這可能與Bevacizumab 自身的藥物毒性以及肝硬化後期食管胃底靜脈曲張的併發症有關。

2、西妥昔單抗( Cetuximab) 通過針對與 EGFR 結合的酪氨酸激酶的抑制作用，阻斷胞內信號轉導途徑，達到殺死腫瘤的目的，研究表明，從現階段看，在鉑類與抗代謝藥物中追加Cetuximab並非必要。

二、血管內皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)拮抗藥

1、阿西替尼(Axitinib)為一種多激酶抑製劑，可作用於VEGFR(1～3型)血小板衍生生長因子受體(platelet－derived growth factor receptor，PDGFR)以及c－Kit，可阻斷VEGF介導的內皮細胞增殖，達到控制腫瘤生長的作用

試驗證明：Axitinib 對於進展期 HCC 患者具有潛在有效性

肝動脈化療栓塞術(TACE)+Axitinib聯合治療HCC的期試驗：表明了兩者聯用的潛在抗腫瘤效果，今後的重點可以研究血壓值的變化與其預後標準之間的相關性

2、莫蘆單抗( Ramucirumab) 可通過阻斷 VEGFR2 及其下游相關通路達到促使腫瘤細胞凋亡的目的。

Ramucirumab的治療效果與AFP水平有關，AFP＜400g/ml者中位OS與AFP>400g/ml者相比前者生存時間更長。Ramucirumab作為新的靶向藥物的潛在可能性，後期的研究重點應依據肝臟儲備功能以及AFP水平制訂Ramucirumab具體治療方案。

3、西地尼布(Cediranib，AZD2171)一種高效的VEGF受體酪氨酸酶抑製劑，可作用於VDGFR(1～3)型以及PDGFR而發揮作用。一項期試驗探討了Cediranib治療HCC的可能性在給予30mg/d劑量口服治療後，其CR例數與PR例數均為0（無效）

4、阿帕替尼( Apatinib) 一種小分子 4 －苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑製劑，可作用於 VEGFR － 2 而發揮作用，現主要用於晚期胃癌以及小細胞肺癌的治療。研究表明： TACE + Apatinib治療效果優於TACE治療。

三、多激酶抑製劑

1、索拉非尼(Sorafenib)通過作用於Raf激酶以及VEG-FR1～3型以及PDGF受體而產生作用，作為第一種被FDA批准可用於治療進展期HCC患者的靶向藥物，Sorafenib可延長進展期HCC生存時間的效果已得到證實，但是患者對Sorafenib的耐受並不理想：有45%的患者因無法忍受的不良反應以及肝損傷而停止治療，其中胃腸道受累最為嚴重，主要癥狀是腹瀉、噁心、食慾減退、便秘等。

研究表明：Sorafenib+Capecitabine聯合治療HCC的試驗，其總生存期要長於Capecitabine單葯，但是該試驗樣本量較小，若要證明兩葯的具體效果，仍需後期的期試驗證實

2、瑞格非尼(Regorafenib)，為多激酶抑製劑，可通過阻斷VEGFR1～3，PDGFR，成纖維細胞生長因子受體1，受體酪氨酸激酶，c－Raf等相應靶點而發揮作用，研究表明瑞格非尼(Regorafenib)對HCC有治療作用， Regorafenib不良反應，主要為手足皮膚反應、疲勞以及腹瀉。

3、樂伐替尼(Lenvatinib) Lenvatinib是一種口服的酪氨酸多激酶抑製劑，可作用於VEGFR1～3型成纖維細胞生長因子受體1～3型RETKit以及PDGFR而產生作用

研究表明：樂伐替尼(Lenvatinib)，12mg/d口服，疾病控制率為78%， 主要不良反應為高血壓、食慾減退以及蛋白尿，其有效率與AFP水平、體重水平有關：AFP越高，其生存時間越短。

四、PIK/Akt/mTOR信號通路

1、依維莫司( Everolimus) 為 mTOR 的選擇性抑製劑， mTOR是一種關鍵絲氨酸－蘇氨酸激酶， Everolimus 可與胞內蛋白FKBP12 結合形成抑制性的複合體 mTORC1，通過干擾細胞周期血管生成等作用而產生抗腫瘤目的

研究表明：Everolimus對於中晚期HCC患者的治療作用效果欠佳，仍需進一步討論其作為二線藥物治療的臨床價值

2、肝細胞生長因子受體( Met)抑製劑

Tivantinib(ARQ197)為不依賴ATP的競爭性受體拮抗劑，可特異性結合於Met，使其構象失活而產生抗腫瘤效果。

研究表明：由 Armando 等進行的II期試驗證明其有效。

3、卡博替尼( Cabozantinib) 為一種可阻斷Met VEGFR －2 以及RET的多激酶抑製劑

一項關於 Cabozantinib 的II期試驗有5%的患者出現客觀緩解，主要不良反應為腹瀉、手足反應、血小板減少症。（得不償失）

五、TGF 受體抑製劑：現已證實在肝臟疾病中 TGF 的變異與肝纖維化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、HCC 密切相關，Galunisertib( LY2157299) 作為 TGF 的特異性抑製劑，可通過特異性抑制HCC 生長和遷移而達到其抗腫瘤目的。

研究表明：觀察到，其有效性與AFP 是否下降有著密切關係，伴 AFP 下降的患者與未伴有 AFP 下降的患者相比存活時間更長。

小結：目前針對晚期HCC的治療主要包括靶向藥物治療、射頻消融技術、TACE、包括伽馬刀在內的放療技術以及近期新興的程序性死亡受體1免疫治療。在靶向藥物中儘管Regorafenib與Lenvatinib在期試驗中取得的結果令人欣喜，但是Sorafenib仍然是唯一被證明可提高晚期HCC患者生存時間的靶向藥物。大多數臨床試驗失敗的原因可能與人群之間的異質性以及現有的HCC進展機制不明確有關。HCC存在個體差異，其臨床表現以及患病原因均不相同，包括傳導機制在內的發病機制也不明確。因此，對於HCC的治療，為了更好地覆蓋與HCC發生有關的眾多靶點，未來的研究重點可放在多激酶靶向藥物的研發以及靶向藥物聯合治療上。此外，尋找預測治療反應的生物標誌物，利用包括基因篩選等方式確定靶向治療的適用人群，並通過標準的臨床試驗規範其治療方案以實現個體化靶向藥物精準治療也應是未來的研究重點。

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