NRAS Q61K驅動的非小細胞肺癌靶向治療

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患者是NSCLC 4a, 外顯子測序發現NRAS Q61K和TP53 R248P, 我的判斷是NRAS Q61K是驅動突變，TP53 R248P是輔助突變。患者免疫治療生物指標是PD-L1 陰性(TPS<1), 低腫瘤負荷TMB 2.3, 微衛星穩定MMS，我判斷PD-1抗體治療的幫助會很有限。

對於臨床來講，困局是這個患者沒有BRAF V600E/ALK/RET/EGFR/TRAK等常見肺癌靶向治療位點，所以焦點就是一個，能不能找到藥物治療NRAS Q61K驅動的肺腺癌。

第一步，是了解NRAS下游的信號途徑，見下圖：

那麼這些葯裡面有沒有哪一個對NRAS Q61K有效呢？下面這篇文章研究了這個問題。

溫良的腫瘤細胞BEAS-2B表達NRAS Q61K以後變得惡性，見下圖：

有了細胞模型，下面就嘗試各種靶向化療藥物，看看有沒有哪一個有效?

BRAF抑製劑，EGFR抑製劑， Raf-1抑製劑，ALK抑製劑， c-Met抑製劑統統無效。

唯一有效的是MEK1/2抑製劑Trametinib.

下面的問題是，這是不是個例？我又找到一個NSCLC的研究，見下圖：

情況是這樣的，具有RET突變的NSCLC癌細胞對靶向藥物抗藥了，測序以後發現是獲得NRAS Q61K突變，同樣發現MEK1/2抑製劑Trametinib對抑制癌細胞生長有效。

所以我對患者的建議是嘗試MEK抑製劑Trametinib，而不要使用BRAF抑製劑Dabrafenib, EGFR抑製劑Gefitinib, Raf-1抑製劑 Regorafenib, Met抑製劑 Crizotinib, ALK抑製劑Ceritinib.

另外一個案例的報道如下：

Int J Surg Case Rep. 2017;38:180-184. doi: 10.1016/j.ijscr.2017.06.067. Epub 2017 Jul 20.

Invasive follicular variant of papillary thyroid cancer harboring the NRAS mutation Q61K and presenting with bone metastasis-A case report.

Mehrzad R1, Nishino M2, Nucera C2, Dias-Santagata D3, Hennessey JV4, Hasselgren PO5.

Author information

Abstract

INTRODUCTION:

The follicular variant of papillary thyroid cancer (FVPTC) can be noninvasive or invasive. The invasive form of FVPTC commonly harbors BRAF mutations whereas RAS mutations are more often associated with noninvasive FVPTC and a favorable clinical outcome.

CASE REPORT:

A 47-year-old man presented with a metastasis to his right iliac bone as the initial manifestation of a 1.6cm invasive FVPTC. After total thyroidectomy, the patient underwent additional treatment, including thyroid hormone suppressive treatment to non-detectable TSH levels, repeated courses of radioiodine treatment, external beam radiation, and treatment with the tyrosine kinase inhibitor sorafenib. Despite these therapeutic efforts, the disease progressed with growth of the iliac mass and additional metastatic spread to cervical and lumbar vertebrae causing increasing pain and disability. The patient succumbed to the disease four years after presentation. Retrospective next-generation sequencing of the primary tumor using a pan-cancer targeted mutation and gene fusion panel revealed NRAS Q61K mutation and no other oncogenic alterations.

這個病人的甲狀腺癌也是由NRAS Q61K驅動的，放射性碘治療，局部放療，Sorafenib索拉菲尼都無效。

如果沒有基礎研究，可以判斷國內的醫生將會使用國內已經批准的靶向藥物一個個的試，由於Trametinib尚未進入中國市場，醫生肯定不會嘗試這個葯，而其他的靶向藥物對NRAS Q61K驅動的癌症基本都無效。

讀到這裡，你們多少可以理解我每寫一篇這樣的文章所需要承擔的責任和壓力。人命關天，如果不是患者家屬的信任，我也不會冒風險寫這篇文章。