美國醫生訪談：HER2 陽性乳腺癌的新興藥物及研究進展

HER2 陽性乳腺癌的治療選項正在迅速擴大，許多新型藥物不斷面世，包括pertuzumab (Perjeta)、neratinib (Nerlynx) 和研究中的藥物tucatinib等。

加州大學醫學系臨床副教授，舊金山海倫·迪勒家庭綜合癌症中心乳腺腫瘤內科醫師A·喬·簡醫生(A. Jo Chien, MD)說：「現在的挑戰在於為患者找到使用這些藥物的合適時機，給患者帶來有意義的生存獲益，在提高生存期的同時保持患者良好的生活質量。」

醫生簡介

最近，A·喬·簡醫生接受onclive? 採訪，和我們討論了HER2 陽性乳腺癌的新興藥物及其他進展。

1、請介紹下乳腺癌的新興藥物？

早期乳腺癌的治療藥物包括有pertuzumab，這是一種抗HER2 抗體，可阻斷二聚化作用。我們知道他作為新輔助療法改善了病理完全反應(pathologic complete response, pCR) 率。我們還看到了他作為輔助治療的數據，顯示有一些小的獲益。問題是，「哪些人需要這些額外的獲益」？畢竟伴隨治療而來還有額外的副作用，如腹瀉和皮疹等。

其他藥物包括小分子酪氨酸激酶抑製劑，如neratinib，這種藥物被批准用於trastuzumab 治療1 年後的早期疾病治療，治療期限也是1 年。問題是，由於他們兩者都已經獲批可作為輔助療法，「哪些患者需要兩種療法？」

2、在決定治療方法時，您會考慮哪些因素？

Pertuzumab被批准既可作為新輔助治療，也可作為輔助治療。我們從APHINITY 試驗中看到，在全部患者群體中，獲益率約為1% 至2%。然而，在高危患者中——那些淋巴結陽性和激素受體(hormone receptor, HR) 陰性的患者——的獲益要大一些。當然，我會考慮為這類病人增加 pertuzumab。

我不確定複發是唯一有意義的終點。我們知道，在pertuzumab 新輔助治療可以增加pCR，從而增加保乳率。這可能會最大限度地縮小腋下淋巴結手術範圍。隨著我們更多地使用新輔助化療，我們管理腋下淋巴結的方法也在不斷發展。這些對患者來說也是有意義的終點。那些疾病負荷小而首先選擇進行手術治療的患者可能不需要pertuzumab 輔助治療。

同樣，對於neratinib，我們看到最大的獲益來自於高風險疾病患者——在新輔助化療後淋巴結陽性有癌症殘留的患者，特別是對於那些HR 陽性疾病患者。這些可能是需要重點考慮neratinib 的患者。

3、您對減法策略 (de-escalationstrategies) 有什麼看法？

對於哪些人我們可以減少化療量？我們最先研究的是最嚴酷的治療方案，其中包括了蒽環類藥物。BCIRG-006研究雖然並沒有專門研究這個問題，但我們看到非蒽環類方案和蒽環類化療方案所帶來的10 年長期結果非常相似。在針對淋巴結陰性腫瘤患者的Ⅰ期APT 研究中，我們看到了極好的長期結果，在7 年隨訪時的無病生存率為94%。

還有就是哪些患者需要整整1 年的trastuzumab 治療？我們是任意選擇的。我們知道有的患者獲益時間不超過 1 年。我們也有數據顯示，不到12 個月的治療也會帶來同樣的獲益。

這是目前有數據支持的兩種策略。

還有其他仍在研究中的方法，例如只給予激素治療加上trastuzumab 或一種小分子TKI 藥物。這些患者中有一部分子群體將在沒有化療的情況下獲得完全緩解。所有這些都是正在探索中的策略。

4、在 PERSEPHONE 試驗之後，您的臨床實踐是否做了改變？

PERSEPHONE試驗研究了trastuzumab 輔助治療6 個月與12 個月的效果。試驗設計時允許兩組之間存在3% 的差異。我們不得不思考這對患者是否有價值和意義。當然，對於有3% 的差異的藥物，我們會批准，如neratinib 和pertuzumab。

我不確定我們能不能說，「6個月治療對每個人來說都可以」。但絕對不能認為這是治療標準。話雖如此，但這個納入了4000 名患者的試驗確實是我們看到的最大試驗，兩組患者在4 年時的事件數據非常相似。這意味著，有一大群患者可能可以用更少的治療。我們需要為低風險患者和有心臟危險因素的患者中考慮這個因素。

5、ExteNET 試驗如何發揮這方面的作用？

ExteNET試驗解決的問題是我們是否可以進一步改善1 年trastuzumab 治療後患者的長期結局。試驗隨機分配患者接受1 年的neratinib 和安慰劑治療，發現在整個患者群體中，獲益很小；大約為1% 到2%。在HR 陽性患者群體中，這種獲益稍大；5年的獲益大約是4% 到5%。

在初步研究中出現了3 級腹瀉——發病率非常高；約40% 的患者出現了3 級腹瀉。我們發現，通過預防性地使用止瀉治療，我們可以降低腹瀉率，使其成為一種可耐受的治療方案。在HER2 陽性早期乳腺癌的治療中，neratinib可以發揮作用。哪些患者需要這種治療則需要根據臨床因素確定。分子分型也是有用的。

我們在早期HER2 陽性乳腺癌治療中做得很好。沒有trastuzumab 的情況下患者預後較差，且他們的疾病比HER2 陰性疾病更具侵襲性。目前我們能治好大多數患者。相當了不起的是，在相對較短的時間內，我們現在已經在轉變方向想辦法給病人減少治療了。挑戰在於如何安全地做到這一點，哪些患者需要減少治療。

6、在轉移性疾病中，抗體-藥物偶聯物 (antibody-drug conjugates, ADCs) 是如何影響治療大局的？

第一個獲得批准的此類藥物是ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla)。目前，他主要獲批作為trastuzumab 和pertuzumab 之後的二線治療。最近有人提出了DS-8201。這是另一種ADC，在Ⅰ期試驗中獲得了一些令人印象深刻的反應率，不僅是HER2 陽性疾病，而且在HER2 低表達和HER2 陰性乳腺癌和胃癌中也一樣。我們對這種藥物充滿興奮和期待。目前正在進行Ⅱ期和Ⅲ期試驗；之後我們會了解更多關於他的信息。

7、Tucatinib 有什麼新進展？

不說所有的酪氨酸激酶抑製劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)，有許多 TKI藥物都有可能穿透血腦屏障。這些藥物有很多得到了廣泛的研究，包括lapatinib (Tykerb) 和 neratinib。他們作為單葯療法時，我們還沒有看到令人信服的治療反應數據。然而，在與卡培他濱聯用時，我們在中樞神經系統中看到了相當令人印象深刻的反應。

Tucatinib 與 trastuzumab 和 capecitabine 聯用也獲得了較好的反應，並且還有較長的反應持續時間。這些患者都在既往接受了很多治療。Tucatinib的獨特之處在於，相對於EGFR，他能優先於與HER2 結合，因此腹瀉率更低。胃腸道毒性確實是這一類藥物的「致命弱點」。從這方面看，tucatinib在安全性方面很有希望。如果我們能找到一個可以耐受的TKI 藥物，同時能穿透血腦屏障，他將會滿足非常大的患者需求。

8、未來會怎樣？

我們討論的ADC 藥物也"是未來的一部分"。有相當一些正在開發中的TKI 藥物，他們都各有不同的安全性。他們的毒性作用將在是否能成功發揮治療作用中扮演重要角色。人們對於聯合免疫治療和trastuzumab 以及其他HER2 靶向葯的療法很有興趣；目前有一些試驗聯合了PD-1/PD-L1 製劑。這些藥物都值得關注。我們已經看到單葯免疫治療的反應率約為15%。我們也在研究HER2 陽性疾病的CDK4/6 抑製劑治療。此外，很多有意思的新葯也在慢慢出現。

我們的挑戰在於找出哪些患者需要哪些治療。

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