晚期乳腺癌轉移途徑總結及部分對應治療方案

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。大約20-30％的早期乳腺癌患者會發生遠處轉移，大約90％的患者死亡原因是疾病的複發或轉移性疾病引起的併發症。遠處轉移是一個複雜的過程，腫瘤細胞必須與原發腫瘤分離並滲入體循環，在循環中存活並逃避免疫系統攻擊，在定植遠處器官前粘附毛細血管並滲出。

腫瘤細胞會遠處轉移到哪個器官，這是一個非隨機過程，被稱為「親器官性轉移」。腫瘤細胞的遠處轉移受到多種因素調控，如癌症亞型、癌細胞分子特徵、宿主免疫微環境及與局部細胞的相互作用等。

多種因素決定乳腺癌的親器官性轉移

癌症亞型依賴的親器官性轉移

組織學上，乳腺癌大致分為原位癌和浸潤性癌，而大多數乳腺癌是浸潤性的。超過80％的浸潤性乳腺癌是浸潤性導管癌（IDCs），其餘為浸潤性小葉癌（ILCs）。浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌的轉移器官偏好是不同的，浸潤性導管癌傾向於轉移到肺部、遠處淋巴結和中樞神經系統（CNS），而浸潤性小葉癌更多的轉移到腹膜、胃腸道和卵巢。

然而，關於腫瘤細胞生物學的研究已經表明，如果僅單獨參考組織學差異，而不考慮生物標記物，是不足以用於預測轉移風險的。生物標誌物包括雌激素受體（ER）和孕酮受體（PR），人類表皮生長因子受體2（HER2），細胞增殖標誌物Ki67，細胞角蛋白5/6（CK5/6）和表皮生長因子受體（EGFR）。基於這些生物標誌物，將乳腺癌分為如下分子亞型：

表1 乳腺癌的分子亞型

除了局部複發外，乳腺癌往往傾向於轉移到骨、腦、肝、肺和遠處淋巴結。70％的乳腺癌轉移到骨，接近30％的乳腺癌轉移到肝臟，10%-30％的乳腺癌轉移到腦。不同的乳腺癌亞型影響了顯著不同的總生存期（表1）及不同的器官轉移傾向（圖1）。

圖1 乳腺癌的遠處轉移

親器官性轉移的遺傳學改變及基因表達特徵

新一代的DNA測序及轉錄組分析為促進癌症轉移的精準醫學研究帶來了突破性的發現。在腫瘤的發展過程中，癌細胞累積的基因突變，可能會促使重要基因和通路的變化。最近的一項針對乳腺癌轉移和局部複發患者的大規模基因組進化研究顯示，轉移灶的突變負荷高於原發腫瘤，而另一項研究則確定了在多種不同癌症的肝轉移中的遺傳學改變。因此，來自不同原發癌症類型的器官特異性轉移可能具有共同的遺傳畸變，以適應相同的遠處免疫系統及宿主代謝微環境。

通過比較乳腺癌動物模型中原發部位的腫瘤細胞與轉移器官的遠處病灶來鑒定組織特異性的基因特徵和信號傳導途徑，預測了循環腫瘤細胞（CTC）的親器官性轉移。同時，轉移灶的形成也與腫瘤細胞的信號傳導途徑以及與宿主器官的交叉干擾有關。

此外，決定乳腺癌的親器官性轉移的因素還有外泌體、微小RNA（miRs）、循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤幹細胞（CTC）及免疫系統。

骨轉移

骨是乳腺癌轉移的最常見部位，約70％的乳腺癌轉移是骨轉移。由於極度活躍的破骨細胞介導的骨吸收，它通常與溶骨型轉移性病變相關。儘管所有的乳腺癌亞型均易發生骨轉移，但管腔上皮型腫瘤發生骨轉移的概率（80.5％）高於基底樣型腫瘤（41.7％）和HER2樣型腫瘤（55.6％）。

相比合併其他轉移來說，如果僅存在骨轉移，經過合適的治療，死亡風險最高可以降低44%。

腦轉移

10-30％的乳腺癌轉移患者會發生腦/中樞神經系統轉移。目前已確定幾個增加腦轉移風險的因素，包括年輕、低分化的腫瘤、HER2過表達、Luminal-HER2 、基底樣型及TN乳腺癌亞型，以及4個或更多的轉移淋巴結。在大多數情況下，腦轉移被認為是疾病的晚期併發症，發生在肺、肝和/或骨轉移之後，常規治療效果較差。腦轉移的兩個主要來源是肺腺癌或乳腺腺癌。腦轉移不僅預後極差，而且與神經功能缺損有關，影響認知和感覺功能。

乳腺癌的腦轉移分為實質腦轉移或軟腦膜轉移。實質腦轉移約佔所有腦轉移的80％。實質腦轉移通常是被認為是血源性的。乳腺癌細胞與宿主血管組織的共同選擇對於腫瘤細胞的生長至關重要。而對於軟腦膜轉移，乳腺癌是最常見的實體腫瘤起源。一旦腫瘤細胞到達軟腦膜，它們就可能通過腦脊液擴散。

肺轉移

與其他亞型相比，乳腺癌的基底樣型及Luminal-B亞型更具有侵襲性，並且表現出更高水平的肺特異性轉移。在浸潤性導管乳腺癌中，三陰型、p53陰性亞型與肺轉移高度相關。與其他轉移性病變相比，肺轉移細胞在肺部微環境中的作用較少，但通常表現出侵略性生長及侵襲性。

許多肺轉移特徵（LMS）的基因與預後不良有關。從臨床數據來看，表達肺轉移特徵的原發性腫瘤患者與原發性腫瘤生長和高轉移風險相關，因此表現出較差的總生存期。已發現表皮生長因子受體配體上皮調節蛋白、COX2、MMP-1和MMP-2等基因通過促進腫瘤中的血管生成，將腫瘤細胞釋放入循環並破壞肺毛細血管等過程與肺轉移相關。

肝轉移

肝臟是所有實體腫瘤最普遍的轉移部位，是乳腺癌的第二大常見轉移部位。肝轉移常常比肺轉移更大並且更多，這提示肝臟中存在利於轉移的微環境。乳腺癌患者的肝轉移發展與幹細胞性及增殖信號傳導相關，例如β-連環蛋白非依賴的WNT信號傳導和Ki67，並且肝轉移通常預後不良。肝臟複發與ER表達，Luminal-B亞型有關，並且可能有較低的複發後存活。

淋巴結轉移

淋巴結轉移表明了遠處轉移的高風險。沒有淋巴結轉移與遠處轉移的低風險相關，而存在四個以上的淋巴結轉移則預示著遠處轉移的高風險。眾所周知，遠處部位的腫瘤轉移並非完全通過腋窩淋巴結（ALD），還可以通過血液循環。因此，應該使用淋巴結的轉移狀態作為評價腫瘤細胞轉移能力的指標。腫瘤的大小與陽性的淋巴結轉移的百分比之間存在相關性。

Luminal-A，Luminal-B，Luminal-HER2和HER2過表達的乳腺癌亞型與腋窩淋巴結轉移患者的淋巴結轉移及預後不良高度相關，但在沒有淋巴結轉移的患者中並非如此。高比例的淋巴血管侵犯和Ki67的高表達均可以獨立預測腋窩淋巴結轉移。另一種潛在的生物標誌物細胞質CSE-1L，儘管似乎對腋窩淋巴結轉移沒有調節作用，但卻與腋窩淋巴結轉移顯著相關。

寫在最後

儘管過去十年來，我們通過臨床分析數據和實驗模型的結合取得了重大進展，但對轉移的了解仍然有限。遺傳變化、幹細胞特性和信號傳導途徑等因素影響轉移的進展，其中一些因素影響腫瘤細胞的傳播和定植能力，還有一些因素位點特異性的調節腫瘤細胞與宿主細胞之間的交叉干擾。未來，DNA、RNA和蛋白質水平的全面綜合分析將會揭示癌症轉移的其他機制。癌症基因組圖譜和人類蛋白質圖譜庫等大型知識資料庫的可用性以及對轉移性癌症綜合序列的分析將為癌症轉移提供新的見解。

此外，還值得注意的是，儘管轉移腫瘤與原發腫瘤共同擁有關鍵的突變，但腫瘤細胞在轉移和治療過程中經常會發生新的突變。因此，對於轉移腫瘤的實時分析和靶向治療更利於有效治療腫瘤。

包括循環腫瘤細胞、無細胞核酸等在內的液體活組織檢查分析在過去幾年中已經在精準醫學領域獲得了更多的關注，液體活組織檢查提供了一種縱向評估患者預後、是否存在新的突變以及是否對治療有反應的非侵入性方式，並且為醫生提供了一個可以快速及適當調整的機會，使治療更有針對性及更加有效。將液體活組織檢查分析與親器官性轉移整合，將有助於提高未來轉移疾病的精準醫學治療。

讓我們拭目以待

（本文內容翻譯自：Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis）