怎樣治好癌症

怎樣治好癌症

最近的一項研究表明，在特定的條件下，小鼠上的晚期惡性腫瘤是可以被完全清除的，這不禁引發了一些思考，癌症是否可以治癒？

「癌症」，這個詞的潛台詞是「完蛋了」，聽到「***得了***癌了」，通常都會想「他可能活不了多久了」，儘管醫學不斷發展，癌症依然維持著它強大的震懾力。即便是某些類型的惡性腫瘤治癒率已經有了顯著的提高，這個疾病仍會帶來巨大的痛苦，不管是對病人，還是對家屬。對於病人，會承受長期的身體和心理上的折磨，對於家屬，在心理和經濟上都會有巨大的負擔。關於這個疾病，你會看到很多生離死別，催人淚下的故事，每一個人一生中都有一定的幾率會患上癌症，這也促使了一代又一代人，堅持不懈的和這個病魔做鬥爭，希望能徹底擊敗它。

最初的時候，人們認為腫瘤只是身上多長的一團組織，把它切掉就可以了。可惜沒有那麼簡單，癌細胞會浸潤到附近的組織，淋巴結，會發生遠端轉移，隨著外科手術的發展，我們可以切除原發病灶周邊更大的範圍，可以清掃附近的淋巴結，以最大程度的移除腫瘤組織，降低腫瘤複發的可能性。外科手術可以帶來直觀的收益感，清楚的看到腫瘤不見了，然而相當一部分腫瘤是多發的，這種哪裡不爽切哪裡的方法就失效了，需要採用可以廣泛進入病灶的療法，那就是化療和放療，簡單的說，腫瘤細胞分化程度低，長得快，而身體大部分細胞都是高分化，生長慢的細胞，針對這一差異，放化療對於生長快的細胞有著相對更高的毒性，從而選擇性的殺死腫瘤細胞，這種可以廣泛應用到全身的療法，雖然可以同時殺死各個部位的腫瘤細胞，但也會帶來正常組織的嚴重損傷，因為機體內有一些細胞，尤其是免疫系統的細胞，也是快速增殖的，因此也會被放化療藥物殺死。為了盡量避免這種副作用，靶向藥物又被發明出來，人們竭盡全力的去尋找只存在於腫瘤細胞內，而在其他細胞上都沒有的特定靶點，針對這些靶點來開發藥物，從而使得對機體本身的傷害最小，這些藥物也取得了很大的成功，例如格列衛，美羅華等，大大提高了臨床緩解率。

然而問題解決了嗎？沒有。必須強調的是，腫瘤不是一個單基因的疾病，腫瘤異質性是問題無法解決的核心。同一病灶內部的腫瘤細胞之間基因表達是不一樣的，同一病人不同病灶之間基因表達是不一樣的，同一類型的腫瘤不同病人之間基因表達是不一樣的。對於手術，不可能完全清除掉每一個腫瘤細胞，尤其是在微轉移已經存在的情況下，因此手術後複發是一個正常的現象；對於放化療，腫瘤內的某一群細胞可能正好存在對化療藥物或者放射線的耐葯機制，當其他細胞被殺死後，這群細胞生長起來，導致腫瘤複發；對於靶向藥物，這一靶點同時存在於所有腫瘤細胞上的幾率同樣很低，如果剩下的細胞中，正好有腫瘤幹細胞的潛力，那麼很可能會複發。那該怎麼辦？

隨著免疫學的發展，人們逐漸認識到腫瘤作為機體的一部分，實際上是和免疫系統密切相關的。機體的所有細胞，實際上都處於免疫系統的監視之下，腫瘤細胞也不例外。在二十一世紀初，提出了免疫修飾的理論。當腫瘤細胞最初出現突變的時候，免疫系統會發現並消滅這些細胞（Elimination）；隨著細胞不斷的突變，免疫系統不斷的攻擊，進入一個細胞選擇進化的過程（Equilibrium）；最終具有逃避免疫攻擊能力的細胞被篩選出來，成為主導，腫瘤形成（Escape）。這一理論也說明免疫系統是有能力控制腫瘤生長的。實際上早在十九世紀末，科利就通過將鏈球菌注射到腫瘤內來進行治療，這實際上是免疫治療的雛形，因為細菌的存在會激發局部的免疫反應，從而導致腫瘤細胞也受到攻擊。後來也出現了一些免疫療法，譬如腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL），樹突狀細胞疫苗（DC vaccine），細胞因子療法等，但由於臨床效果有限，都未能成為主流。

平衡是一種最佳的狀態，免疫系統也一樣，既有活化的成分，也有抑制的成分。理論上，腫瘤具有抑制免疫細胞的能力。免疫系統由很多不同的細胞組成，而現階段普遍接受的一個觀點，T細胞是最終殺死腫瘤的效應細胞。因此近年來科學家把目光集中到T細胞上，針對其正反兩面，開發出來兩種並行的免疫療法：一是提供主動攻擊腫瘤的T細胞的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法；二是解除腫瘤對T細胞抑制功能的免疫檢查點療法（主要是CTLA4和PD1）。這兩種療法分別在血液腫瘤和實體瘤上獲得了一定的成功，難能可貴的是，由於是通過免疫系統殺死腫瘤，在這個過程中有可能會產生針對腫瘤特異性抗原的免疫應答，產生相應的記憶T細胞，從而獲得長期的緩解，避免腫瘤複發。然而不能高興太早，隨著大量臨床試驗的進行，大家發現這些療法的療效都只能達到一定的水平，而無法繼續突破。那我們回頭看一下這兩種療法的特點。CAR-T利用基因修飾的T細胞來殺死腫瘤細胞，基本原理和靶向療法相似，需要找到腫瘤特異性抗原，並設計出相應的抗原受體表達於T細胞上，作為T細胞，直接殺傷作用非常強，這也導致如果選擇的抗原特異性稍差，就會帶來致命的後果；T細胞殺死腫瘤細胞時，會分泌大量的細胞因子，有可能強化免疫反應，但是這些細胞因子過量時產生的細胞因子風暴，會帶來致命的副作用；與靶向葯類似，CAR-T殺死具有靶點的腫瘤細胞後，存活的沒有相關靶點的細胞可能會導致複發；實體瘤的微環境導致CAR-T細胞難以進入，以及進入以後難以發揮作用。免疫檢查點療法通常認為實體瘤在生長過程中，內部本身就存在針對腫瘤的特異性T細胞，只是在這個環境中被抑制，處於失能狀態，PD1/PDL1是其中的一種抑制機制，通過抗體抑制PD1/PDL1的結合，解除這些T細胞的抑制狀態，使其重新活化，進而殺傷腫瘤細胞，這種療法從腫瘤微環境內部入手，對免疫抑制性腫瘤微環境有一定的影響，因此在某些情況下能激發抗腫瘤免疫應答，獲得疾病的長期緩解。但是是否有效，也受到腫瘤本身很大的影響，譬如PD1/PDL1這種抑制機制是否在這種腫瘤內部佔主導（即便是T細胞免疫檢查點，也有TIM3,LAG3等等很多種），本身腫瘤內部腫瘤特異性T細胞的多少，腫瘤免疫抑制環境的強弱等，總體來說，有效率偏低，整體應答率也就在25%左右。

這樣看來，我們是不是就束手無策了呢？不是。針對腫瘤這種多基因疾病，我們需要多管齊下。研究者們也意識到了這一問題，開始進行各種各樣的藥物聯合治療實驗，然而盲目的藥物聯用，只能是撞大運了，譬如兩種免疫檢查點抗體聯用，有可能收益提升尚且比不上副作用的增加。基於現在的理論，可以接受的觀點是，清除腫瘤需要大量的，活化的，針對多種不同的腫瘤特異性抗原的T細胞克隆同時作用。那麼我們需要一種藥物，能夠同時完成下面這些功能：1 藥物進入腫瘤後，逆轉腫瘤內部的免疫抑制環境，可以活化腫瘤內部原有的腫瘤特異性免疫細胞，起到殺傷腫瘤的作用，可以抑制腫瘤血管生成，使其缺乏營養產生凋亡，發揮類似檢查點藥物和抗血管生成類藥物的作用。2 藥物可以活化抗原遞呈細胞，例如樹突狀細胞，活化的細胞處理腫瘤內部的死亡細胞，將腫瘤特異性抗原加工並遞呈出來，進而激活大量的針對多種腫瘤新生抗原的T細胞克隆，發揮類似腫瘤疫苗的作用。3 活化的T細胞進入腫瘤內，由於是同時針對多個腫瘤抗原的T細胞克隆的混合體，可以最大限度的降低腫瘤異質性的影響，殺死絕大部分腫瘤細胞，發揮類似多靶點CAR-T的作用。

然而，現在基礎研究越發深入，從信號通路深入到每一個蛋白，從功能性的細胞群深入到不同表面標記的各種亞群，希望找到最關鍵的，能夠牽一髮而動全身的點，這樣的思路同樣也影響到了製藥工業，越來越尋求清晰單一的靶點，而忽視了療效是基本的要求。至少到現在為止，單靶點療法對於腫瘤這種多基因疾病是效果有限的。

此時該我們的中醫理論粉墨登場，中藥實際上是多種成分的混合物，雖然並不清楚具體的機理，但是各種成分通過複雜的協同作用，發揮療效，在大量臨床經驗的基礎上，產生一些常用的藥方。這種療效在某些情況下是單靶點西藥無法達到的，這一點恰好適合於針對腫瘤的治療。因此去蕪存菁，將西藥的機理清晰與中藥的協同起效相結合，才能得到我們最需要的東西。重新來思考腫瘤免疫的問題，免疫治療通過調動免疫系統清除腫瘤，而實際上各種腫瘤內部的免疫環境千差萬別，怎樣才能找到一種東西，能夠主動的，無視腫瘤內部環境而發揮作用的呢？顯然它需要存在於腫瘤細胞外，且能夠影響較大的範圍，能想到的就是免疫系統的一個重要部分，細胞因子。

細胞因子是一種主要由免疫細胞分泌的蛋白，結合到細胞表面上的對應受體發揮功能，包括白細胞介素，干擾素，集落刺激因子，趨化因子等等。早在二十世紀中期，干擾素就已經被發現。細胞因子具有很強的調節免疫的功能，少量的細胞因子就會對免疫反應產生很大的影響。基於對細胞因子功能的深入研究，以及動物腫瘤模型上的療效，在二十一世紀初，干擾素和白介素2等被開始嘗試用於腫瘤臨床治療。但由於其功能過於強大，臨床劑量下容易導致嚴重的副作用，而且單個細胞因子的使用並未產生足夠優異的療效，細胞因子療法沒有引起足夠的重視，其中一個典型的例子就是白介素12，它在動物模型上顯示出很優異的抗腫瘤活性，然而幾個II期臨床試驗發現其有較大的毒性，而且在最大耐受劑量時也沒有顯示出很好的療效，因此在II期臨床後便終止了開發。

需要強調的是，一種細胞會分泌多種細胞因子，一種細胞因子可以由多種細胞產生，一種細胞因子的受體會在多種細胞上有表達，而一種細胞上會表達多種細胞因子的受體。這就形成了一個極其複雜的網路，尤其是在機體內部的複雜環境下，少許的參數變動會使得同一細胞因子發揮完全不同的作用。在同時使用多種細胞因子的情況下，更是完全無法預測療效。然而細胞因子組合的協同抗腫瘤作用引起了一些注意，在二十一世紀初有一些研究嘗試將各種細胞因子組合通過靜脈，瘤內注射等方式應用到小鼠腫瘤模型上，取得了一些不錯的效果。但是在應用於臨床的時候，通常採用了全身用藥，從而帶來較大的毒性。而另一個因素是，細胞因子種類眾多，會衍生出難以計數的組合形式，如果將每種細胞因子都表達純化，再嘗試各種組合的效果，在體力和經濟上都是無法承擔的。

到這裡，我們知道細胞因子是一種有潛力的腫瘤治療藥物，但是我們缺少發現它的手段。在這篇研究中，作者巧妙的使用了可調控表達的系統，使得腫瘤細胞在誘導的時候表達目的細胞因子，既避免了表達純化每一種蛋白，又使得細胞因子能夠富集在腫瘤局部，發揮最大的抗腫瘤效果，完美的避免了全身使用時的毒性導致無法真正的評估這些組合的效果。這一系統使得我們可以快速準確的評價各種細胞因子組合的療效。基於對免疫系統的理解，很快的設計並篩選出了有著很好的抗腫瘤效果的組合，IL12+GMCSF+IL2，IL12可激活腫瘤浸潤淋巴細胞，打破腫瘤內部免疫耐受，殺傷腫瘤細胞，GMCSF可促進樹突狀細胞對死亡腫瘤細胞的抗原攝取加工和遞呈，IL2可以促進這些腫瘤特異性T細胞克隆的活化和增殖，這一組合100%的清除了所有的腫瘤。如前所述，細胞因子組合的效果是難以預測的，因為在這一組合的基礎上加入具有抗腫瘤活性的IFNγ，反而削弱了這個組合的療效。

更令人震驚的，惡性黑色素瘤這種小鼠上惡性度最高的腫瘤，即便在長到直徑15mm後，誘導表達的細胞因子組合也能使其完全消退。這種尺度的腫瘤，在以前是認為無法治癒的，如果按大小換算到人體上，相當於1.7米的人長了一個25厘米左右的腫瘤！這樣的腫瘤不通過手術也能清除掉？小鼠上黑色素瘤免疫治療後一個明顯的副作用是白癜風，其他療法，譬如CTLA4或PD1相關的組合療法治療以後會產生全身性的白癜風，然而這個細胞因子組合治療後白癜風僅僅出現在腫瘤部位，顯示出了很好的免疫相關副作用的控制。

不同的腫瘤內部有著不同的微環境，為了進一步驗證這種療法的通用性，研究者採用瘤內注射的方式測試了常用的幾種小鼠腫瘤模型，包括黑色素瘤，淋巴瘤，肺癌，結腸癌和乳腺癌。這種療法在所有腫瘤中都誘導了腫瘤的消退，說明這種主動療法在腫瘤內部缺乏免疫細胞浸潤的情況下仍然能夠招募附近的免疫細胞來發揮抗腫瘤作用。對瘤內細胞染色也證實了有大量的巨噬細胞，樹突狀細胞和T細胞參與了這一腫瘤清除的過程。

小鼠腫瘤模型有時候被認為人工化痕迹明顯，與人類自發腫瘤有著較大的區別。為了驗證這種療法的通用性，作者也將其應用到了犬的自發腫瘤上。犬的腫瘤發生髮展都與人類更加類似，幸運的是，即便面對犬上的晚期惡性腫瘤，此療法也無所畏懼，誘導了犬口腔惡性黑色素瘤的完全消退。

至此，在動物上顯示出了如此優異療效的療法，應該被推向臨床，不管是考慮到人類更強的獲得性免疫系統，還是更低的腫瘤/體重負荷，我們都有理由相信這種療法能夠在人類腫瘤治療上的潛力。

毫無疑問，一種新療法出現的時候，必然伴隨著各種質疑與擔憂，然而面對這惡性腫瘤這個龐然大物，面對著它帶給我們和我們親人的種種痛苦與磨難，即便是歷盡千辛萬苦，作為研究者也有責任在各種嘲笑與指責中前行。藥物開發困難重重，迷霧迭迭，在現有道路受阻的情況下，需要先行者去探索，即便前方是萬丈深淵，至少增加了後來者，找到正確道路的機會。

讓我們一起共同努力，癌症能治好。

參考文獻：

Jinyu Zhang, et al. In situ administration of cytokine combinations induces tumor regression in mice. Ebiomedicine, 2018. Https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.050.