一文讀懂癌症的免疫療法

什麼是免疫系統？

這個問題從以下幾個方面來回答。1，免疫系統是人體忠誠的衛士，防禦外敵。當身體外的致病菌、病毒、毒素等有害物質進入人體內時，免疫系統就首先「識別」它們是「壞人」，然後群起而攻之消滅它們，從而達到保護機體的目的。這裡想舉個例子，艾滋病（AIDS）是大家耳熟能詳的一種病，AIDS是英文名稱Acquired Immune Deficiency Syndrome （獲得性免疫缺陷綜合征）的縮寫。當一個人患有艾滋病時，它的免疫系統就出大問題了，這個時候人體就變得很脆弱。北京霧霾中的各種病菌、自來水中的有害微生物、飯桌上白米飯中看不見的毒素等，一哄而上的被艾滋病人吸收入體內，正常來說免疫系統可以一舉消滅它們，但是免疫缺陷了就不好說了。所以，艾滋病人就如沒有防禦衛士的空城，最終抵抗不了這惡毒的社會。2，免疫系統分三個水平：免疫器官、免疫細胞、免疫物質。免疫器官如骨髓、胸腺與淋巴結等，它是一切免疫反應的發祥地，如果把免疫器官破壞了，那麼相當於水源污染一樣嚴重；免疫細胞如T細胞、B細胞、巨噬細胞等，它們通過循環系統去識別「壞人」，它們的濃度直接反映了免疫的潛能；免疫物質如抗體，它直接為消滅「壞人」的執行者，一般是有免疫細胞產生。

癌症免疫治療的思路是什麼？

這裡有兩種思路：1，通過一定方法刺激患者的免疫系統，使它產生更強的免疫反應。例如加入一些刺激因子讓身體比平時多產生T細胞，這時T細胞濃度增加，消滅腫瘤細胞的能力增強。2，直接給患者體內注入免疫物質（如抗體），這樣的方法就如直接增加了城市裡士兵的兵器數量一樣，它消滅腫瘤細胞的能力也增強了。

癌症免疫治療的難點是什麼？

這個問題從以下幾個方面講：1，我們通過癌症免疫治療理想的狀況是想達到以下效果：腫瘤細胞和正常細胞長的完全不一樣，腫瘤細胞表面有一種非常容易識別的標誌物，通過它免疫系統把它們全部攻擊、一網打盡，同時正常細胞表面沒有這種標誌物，正常細胞一個也不損耗。2，現實與理想差距總是非常大的。首先免疫系統有時候不認為腫瘤細胞是「外來壞人」，因為腫瘤細胞本來就來自於人體自身，長得很像；其次免疫系統即使是識別出腫瘤細胞，有時候免疫反應還不夠激烈，不能夠完全消滅腫瘤細胞；最後有些腫瘤細胞可以釋放一些特殊物質，這種特殊物質可以阻止免疫系統攻擊它們。

癌症免疫治療的類型有哪些？

這個問題從以下幾個方面來講：1，癌症免疫治療方法可分為四類，單克隆抗體、免疫檢查點抑製劑、癌症疫苗、非特異性癌症免疫療法。2，單克隆抗體（Monoclonal antibodies, mAb），通過向人體內注入這些單克隆抗體，它們可以特異性地找到腫瘤細胞上的標誌物（抗原），抗體-抗原特異性結合，這時候要麼抗體直接幹掉腫瘤細胞，要麼召集其它免疫系統的夥伴消滅腫瘤細胞。例如在Chronic Lymphocytic Leukemia (慢性淋巴細胞白血病，CLL)中，阿侖單抗（Alemtuzumab，Campath）結合在CD52抗原上，該抗原位於淋巴球（含有白血病細胞）上，結合上後的這一舉動就馬上會吸引免疫細胞過來摧毀這些「壞細胞」。再舉一個我熟悉的例子，每次銷售培訓都會一遍一遍的給他們講：結直腸癌中EGFR的過度活化可引起腫瘤細胞持續增長，如果某種藥物能夠抑制EGFR的活性理論上可以減弱這樣的作用，而事實上西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux，愛必妥）正是這樣的藥物，它可以特異性識別EGFR，然後降低它的活性。通過各方試驗驗證，大家已經形成共識且寫入權威指南，某些情況下結直腸癌患者首選該藥物，因為這樣的方案相比其他方案患者總生存更高。綜上所述，單克隆抗體是實實在在有它的價值的。3，免疫檢查點抑製劑（Immune checkpoint inhibitors），這個概念需要稍微花點時間做一下說明，它僅一兩年來非常「火」。我們知道免疫細胞會識別「外來壞人」，然後攻擊它，而不會錯誤地攻擊「自己人」（正常好細胞）。至少有兩種機制可以實現上述正確識別：第一腫瘤細胞表面有特異性抗原，正常細胞沒有，免疫細胞根據這個判別好壞；第二正常細胞表面長著「暗號防禦物」，當免疫細胞碰到正常細胞並準備攻擊時，這個「暗號防禦物」就會告訴它我是好人，請「剎車」，不要撞擊我不要攻擊我。可恨的是，有的腫瘤細胞學習到了這一套而且變本加厲，它們的表面周身長著這樣的「暗號防禦物」，當免疫細胞碰到腫瘤細胞時，這些暗號物質同樣告訴它，請「剎車」，不要撞擊我不要攻擊我，我是好人。它「欺騙」了免疫細胞，這些免疫細胞便走了。所謂的免疫檢查點抑製劑，免疫檢查點指的就是「暗號防禦物」，如果將它們抑制掉，那麼免疫細胞便不再受欺騙，直接攻擊它，因為沒有暗號的人就是壞人。市場上的PD1抑製劑、PD-L1抑製劑與CTLA-4抑製劑就是這一類型，由於非常好的效果，FDA已經批准用於各種癌症的治療。這一方面的知識在後文中有詳細介紹。4，癌症疫苗，概況來講，就是癌細胞表面有一些特定的抗原，正常的免疫系統會認識它並且攻擊它，而現在我們就往機體內只注射這個抗原，那麼免疫系統碰到這高濃度的特定抗原就更興奮了，於是通過這樣來治療癌症。5，非特異癌症免疫療法（Non-specific cancer immunotherapy），概況來講，就是通過注入機體內一些特殊的刺激物質，該刺激物能夠從總體上增強免疫反應。猶如母雞每天只下一個蛋，但是我們給它餵食特定的激素刺激它，或許一天就可以下兩個了。Interleukin-2 (IL-2)，白介素2可以促進免疫系統生長和分裂的更快，這相當於促進「水源」多出水一樣。目前，人造白介素2已經被批准用於晚期腎癌與黑色素瘤。雖然在某些癌症中效果不錯，但是副作用是局限它使用的一個重要因素。

癌症免疫治療的具體實例，真正的作用有多少？

一 免疫抑製劑之PD1與PD-L1

如果你還未聽說過PD1或者PD-L1，尤其是你是腫瘤領域從業者，那幾乎是不大可能。近年來，它們已經在國內外專家的鼓吹下變為了Super Star。那麼下面就讓我們來詳細認識一下它們。1，什麼是PD1（Programmed cell death protein 1）與PD-L1（Programmed death-ligand 1）：PD1長在T細胞上，PD-L1長在腫瘤細胞上，它們可以相互結合；當正常T細胞通過PD1與腫瘤細胞PD-L1結合時，T細胞就不攻擊腫瘤細胞了。一句話，PD1與PD-L1結合阻止T細胞攻擊腫瘤細胞。2，PD1與PD-L1免疫抑製劑的思路是什麼：既然PD1與PD-L1結合阻止T細胞攻擊腫瘤細胞，那麼我們就阻止PD1與PD-L1結合，原理就是這麼簡單。目前採取的方法有兩種，第一種我去抑制PD1使PD-L1結合不上去，第二種我去抑制PD-L1使PD1結合不上去。無論哪種方法，都能達到阻止PD1與PD-L1的結合。3，FDA批准的PD1與PD-L1免疫抑製劑有哪些：截止2016年，有3個藥物獲批，Nivolumab（納武單抗，Opdivo；黑色素瘤，肺癌，腎癌，淋巴瘤），Pembrolizumab（ Keytruda，黑色素瘤，肺癌），Atezolizumab （阿特朱單抗，Tecentriq，尿路上皮癌）。可以看到，黑色素瘤、肺癌是大家所關心的癌種。4，PD1與PD-L1抑製劑療效怎麼樣：FDA既然在一些癌種批准了這些葯，至少在這些癌種中它的效果是非常明顯的，例如在晚期腎癌中，標準療法依維莫司與納武單抗對比發現中位生存有顯著差別，mOS（18.8月 Vs 21.8月），粗略地講服用納武單抗的患者要多活3個月；其它癌種我未一一核實，但是其情況應該是大同小異。5，理論上講凡是腫瘤細胞上有PD-L1的，服用PD-1或者PD-L1抑製劑都有效果，實際情況呢？：實際情況顯然不是這樣的，第一點是我們眼睛看到的實際情況就是這樣，沒有為什麼。有學者做的II期臨床研究表明，Pembrolizumab的使用並不能顯著改善OS與PFS，所以它至少在結直腸癌中獲批是遇到了阻力的；第二點是癌種間的差別性與個體間差異性。第三點是未知原因，有待進一步研究。6，到底哪些患者對PD1或者PD-L1抑製劑受益更多？：第一點是多數腫瘤中PD-L1高表達的患者獲益較好，第二點是腫瘤細胞的基因突變點越多患者獲益較好，第三點是吸煙、腫瘤或瘤周CD8+細胞侵潤的患者獲益較好，第四點是多種血液指標可預測抑製劑療效。雖然預測指標是這樣，但是具體到個體總是會有差異的，這一點必須明確。

二 免疫抑製劑之CTLA-4

CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原4，Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）。這裡我想講一個故事，以前在念碩士研究生時聽到學院院長喜歡這樣講，一個研究便是一個Story。初始T細胞想要發揮作用，首先需要變成效應T細胞，這種質的突變需要兩個重要的過程：第一是T細胞上的抗原受體（TCR）與抗原肽（Antigenic peptide）相互作用，這是一個特異性識別的過程；第二是共刺激信號：（研究透徹些）T細胞表面的CD28，它與腫瘤細胞表面上的B7分子（CD80和CD86）結合便可激活自己。值得注意的是，CD28旁邊有一個東西叫做CTLA-4，它同樣可以結合B7分子（CD80和CD86），而且它的結合親和力比CD28更高。CTLA-4與B7分子結合後使得T細胞「感冒」，T細胞的免疫作用因此而減弱，這是問題的關鍵所在。1，我們只要抑制CTLA-4與B7分子的結合，理論上就可以使T細胞不患「感冒病」，讓T細胞變為效應T細胞發揮它應有的作用，攻擊腫瘤細胞。2，FDA批准的CTLA-4抑製劑只有一個：Ipilimumab（伊武單抗，Yervoy，黑色素瘤），它是一種單克隆抗體，可以特異性結合在CTLA-4上，這樣一來B7分子就結合不上CTLA-4了。3，在黑色素瘤中，2011年FDA批准了該葯，由於相對於對照組Ipilimumab發揮了較大功效，mOS（10.1個月 Vs 6.4個月）。通俗來講，使用Ipilimumab的患者平均來講要多活4個月。

三 免疫療法之CAR-T

這個治療方法從以下幾個方面來介紹：1，如果用一句話來簡單概況什麼是CAR-T治療，我會選擇：人工改造患者的免疫細胞從而更好地攻擊腫瘤細胞的方法。2，CAR-T療法的全稱是Chimeric Antigen Receptors T-Cell Therapy，嵌合抗原受體T細胞療法，聽著這種名字心就煩，因為如果不知道過程根本不知道在說什麼。3，CAR-T療法是什麼？：首先從患者身上抽血，在血液中分離富集T細胞；然後對T細胞進行人工改造，在T細胞表面種植上特殊的受體（CARs，嵌合抗原受體），這個CARs可以特異性識別腫瘤細胞表面的抗原；這種改造後的T細胞在實驗室進行細胞培養，然後它就複製成幾十億個這樣的改造T細胞；此時再將T細胞輸入患者體內，情況進行順利的話這些改造後的T細胞可以在血液中進行增殖；這些改造後的T細胞由於有CARs便可以找到腫瘤細胞，然後將它們消滅。4，CAR-T療法真的有多大用處呢？：這裡借用Riddell的報道來說明，29例化療後或骨髓移植後複發的ALL（急性淋巴細胞白血病）患者中完全緩解率為93%，在一例患者的腎臟以及其他患者的胃中，非霍奇金淋巴瘤腫瘤細胞被「CAR T細胞完全消滅」了。總而言之，該療法在血液腫瘤中使用較多，目前也是免疫治療領域的一大熱門。

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