專家解讀Cell丨胞內物質/能量信號通過蛋白質翻譯後修飾感知
解讀
丨
徐薇 趙世民
（復旦大學）
責編
丨
迦漵
物質與能量是生命體存在的基礎，機體通過協調生長和發育過程對環境的物質與能量信號做出響應。同樣，單個細胞也會感知能量、物質狀態，進而將能量及物質信號傳遞至下游信號通路，調控細胞生長、增殖等一系列生物學過程。關於細胞內物質、能量信號感知及傳遞的分子機制，一直是備受關注的研究熱點：一般性調控阻遏蛋白激酶2
（
GCN2，general control nonderepressible 2
）通過結合無負荷
（uncharged）
tRNA感知細胞內氨基酸缺乏信號，抑制蛋白翻譯等生物學過程
【1】
；氨基酸、葡萄糖、生長因子等營養信號通過激活mTOR促進細胞生長
【2】
；抑制合成代謝、促進分解代謝的AMP依賴的蛋白激酶
（
AMPK，Adenosine 5『-monophosphate (AMP)-activated protein kinase
）不僅會被能量信號AMP所激活
【3】
，還被證實可以被物質信號葡萄糖的缺乏所激活【4】
。蛋白質翻譯後修飾在細胞內能量、營養信號的感知與傳遞過程中的關鍵作用近年來得到揭示。賴氨酸乙醯化修飾可以通過感知營養
（乙醯輔酶A）
及能量
（NAD+）
狀態而協同調控代謝通路
【5】
；賴氨酸的琥珀醯化修飾、丙二醯化修飾等以代謝中間物為底物的蛋白質翻譯後修飾都可以感知和傳遞物質信號【5】
。最近的報告還發現，細胞內二十種氨基酸信號分別被其對應的氨醯tRNA合成酶所感知：不同的氨醯tRNA合成酶通過特異結合底物蛋白，將其對應的氨基酸信號傳遞至不同的下游信號通路，解釋了不同氨基酸的生理功能差異【6】
。蛋白質翻譯後修飾感知物質和能量的認知被德克薩斯大學西南醫學院
Vincent S. Tagliabracci
課題組在最新Cell
雜誌發表的一項題為Protein AMPylation by an Evolutionarily Conserved Pseudokinase
的研究所擴展。他們利用結構生物學、生物化學等多種研究手段證實，
不活躍的「假激酶」能夠催化ATP的AMP基團修飾在蛋白質絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上形成AMPylation修飾
，並確定了其進化保守的活性位點。
進一步生物學功能的深入研究發現，「假激酶」
SelO
（pseudokinase selenoprotein-O ）
定位於線粒體中調控氧化磷酸化、氧化還原等代謝通路重要代謝酶的AMPylation修飾，作者觀察到
SelO具有保持氧化還原穩態、抵抗氧化應激壓力的作用可能是通過改變這些酶的AMPylation修飾水平而協調代謝通路實現的
。
AMPylation修飾與磷酸化修飾。圖片引自：Chem. Rev., 2018, 118 (3), pp 1199–1215
AMPylation修飾
作為一種已知的蛋白翻譯後修飾，已被證實由GS-ATase、DrrA和Fic三類蛋白家族所催化，既往研究已表明AMPylation修飾可以響應cAMP水平以及壓力信號
【7，8】
。本研究揭示一類具有蛋白激酶摺疊的未知功能假激酶蛋白家族可能具有催化AMPylation修飾新活性，並且響應線粒體氧化壓力，抵抗氧化應激，維持氧化還原穩態，這意味著AMPylation修飾可以感知和傳遞細胞內能量信號
。
SelO催化AMPylation修飾的形成
然而，雖然作者發現SelO蛋白量隨供給碳源種類變化而改變，但沒有檢測這些狀態下AMPylation修飾水平的變化；同時發現野生型和酶活突變型菌株
（酵母）
在氧化壓力下生存能力的差異，但沒有直接證實這兩種菌株AMPylation修飾水平的差異。然而，他們的研究並未闡明AMPylation修飾受到何種上游生理信號的調控，也未說明AMPylation修飾與氧化還原穩態的直接關係，正如研究者在論文討論中所提及：
需繼續深入研究AMPylation修飾的生理意義以及上游的生理調控信號
。
徐薇 副研究員
現任復旦大學生物醫學研究院副研究員。從代謝物失調角度研究腫瘤、糖尿病等疾病的發生原因，系列工作發現了代謝物的信號屬性，導致對代謝相關疾病的全新認識，為相關疾病干預新手段的開發提供了可能，部分研究成果編入國際權威本科生化教材。近年以通訊作者身份在 Cell Metabolism, Molecular Cell, Nature Communication
趙世民 教授
現為復旦大學附屬婦產科醫院/生命科學學院/生物醫學研究院PI，2006年全職回國任職復旦大學，從事代謝失調與人類疾病關係基礎研究。近年來在國際上開創性的發現了代謝酶的乙醯化調控機制，開闢代謝調控研究新領域；在國際上率先提出代謝物參與細胞信號通路調控的概念，發現代謝酶突變致腫瘤機理，代謝物參與信號成果及乙醯化調控代謝網路成果被分別編入國際權威腫瘤生物學及生物化學教科書。回國工作後以復旦為第一作者或通訊作者在包括 Science
Cancer Cell、Molecular Cell、Cell Metabolism、Nature Protocols 、Circulation、Nature Communications、Cell Reports
等期刊上發表SCI論文數十篇。成果入選「中國科學十大進展」及「中國高校十大科學進展」, 獲2012年教育部自然科學一等獎。」拓展閱讀
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參考文獻
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