關於2018諾貝爾獎"癌症免疫治療"你所需要知道的一切

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10月1日，美國的詹姆斯·艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因「發現免疫負調節所帶來的癌症療法」榮獲2018年諾貝爾生理學和醫學獎。為什麼免疫細胞能發現癌細胞？CTLA-4和PD-1又是什麼？免疫療法的現狀和未來會是如何？讓我們帶著這些問題，深入免疫療法的複雜世界。

為什麼免疫細胞能發現癌細胞？

當一個T細胞不是一件容易的事，它既需要殺死不正常的細胞，同時也不能傷害正常細胞，所以在動手時必須要十分謹慎。我們常在電影里看過這樣的劇情：導彈發射前，需要不同級別的操作人員的重重確認，以避免錯誤發射。免疫系統也一樣。在人體里，T細胞為了不誤傷正常細胞，也有一套自己的確認機制。但是，狡猾的癌細胞也會利用這種機制逃脫T細胞的捕殺。

在我們深入了解背後機制的之前，我們首先要知道，為什麼免疫細胞可以發現癌細胞？

在人體內，巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原呈遞細胞會將自己識別到的異常蛋白告訴殺傷性T細胞。同時，正常的細胞會將自己內部的蛋白質通過細胞「告示牌「——MHC I 分子展示，如果MHC I 上展示的蛋白質並不是細胞的正常蛋白，而是抗原呈遞細胞提供的異常蛋白（比如說病毒的蛋白質），T細胞就會發現那些受感染的細胞，並將它們清除。

順便一提，如果病毒為了躲避T細胞的追捕而降低被感染細胞的MHC I 的話，這又會吸引另一個狠角色——自然殺傷細胞的注意。要感染人真是不容易啊。

但是，大部分癌細胞本身並沒有被病毒感染，那麼為什麼T細胞也能發現它們呢？因為許多癌細胞有一個共同特點——容易突變。在癌細胞瘋狂增殖的過程中，突變會不斷地產生，從而產生非正常的蛋白，這些蛋白可以被抗原呈遞細胞發現並告知T細胞，之後T細胞就可以去尋找這些帶有非正常蛋白的癌細胞，並將它們消滅。

正如一開始所說，為了防止誤殺，殺傷性T細胞的行動需要通過層層檢查。這也就是CTLA-4和PD-1進入科學家視野的開端。

CTLA-4 和PD-1 的機制大不相同

雖然CTLA-4和PD-1同時登上了諾獎的獎台，但是它們的具體機制其實並不一樣。

CTLA-4的作用體現在免疫反應的早期。它可以抑制T細胞的複製，從而在早期減輕免疫反應。在殺傷性T細胞和抗原呈遞細胞交換情報的時候，T細胞上的CTLA-4和CD28會和抗原呈遞細胞上的B7結合。CTLA-4能抑制T細胞複製，CD28能刺激T細胞複製。兩者相互博弈，達成一種平衡。如果CTLA-4的信號更強，那麼T細胞就會被抑制。如果CD28的信號更強，那麼T細胞就會複製，產生更強的免疫反應。

除此之外，在另一種T細胞——負責緩解免疫反應的調節T細胞（Treg）中，CTLA-4也起到的重要的作用。也就是說，CTLA-4可以通過作用於至少兩種細胞來減輕免疫反應：殺傷性T細胞和調節T細胞。

和CTLA-4不同，PD-1的作用則在於抑制殺傷性T細胞免疫反應的晚期。當殺傷性T細胞和它的目標接觸時，如果目標有PD-1對應的分子——PD-L1，那麼T細胞則不會大開殺戒。在健康人體內，PD-L1常見於白細胞，但在其他細胞中也有分布。

PD-L1是殺傷性T細胞免疫反應的另一道保險。但是一些狡猾的癌細胞也會利用這一道保險：它們在自己的表面大量表達PD-L1，即使自己在身體內瘋長，T細胞也只會把它當作體內的良好市民。

雖然CTLA-4和PD-1的作用時間點不同，對T細胞帶來的影響也不同，但是它們都可以作為腫瘤免疫療法的目標。通過抑制CTLA-4、PD-1以及PD-L1，我們可以增強免疫反應，從而達到殺死癌細胞的目的。

從研究到療法

在詹姆斯·艾利森、本庶佑，以及陳列平、高登·弗里曼（Gordon Freeman）和阿琳·夏普（Arlene Sharpe）在內的眾多科學家以及醫學工作者的努力下，許多以CTLA-4、PD-1以及PD-L1為目標的藥物正在研發之中，有些還已經成功上市並造福病人。CTLA-4 抗體 Ipilimumab和 PD-1 抗體 Pembrolizumab 都在對抗黑色素瘤上凸顯奇效。免疫療法毫無疑問讓人類在與癌症的攻堅戰中攻下一大片城池。

但是在激動之餘，我們也必須認識到目前免疫療法的局限性。首先，免疫療法依舊存在副作用，如過敏性濕疹。畢竟這些抑制免疫反應的通路本身就是為了保護正常細胞而設的，利用藥物去除這些通路可能會導致過度的免疫反應，傷及無辜。

此外，免疫療法並非對所有癌症都適用。如上文所說，癌細胞之所以能被免疫系統識別，是因為它們的突變導致了異常蛋白的產生。癌細胞突變越多，越容易被免疫細胞發現。因此，癌症對免疫療法的反應率和癌細胞的基因突變率呈正相關。如果癌症本身的突變率較低，那麼免疫細胞本來就難以發現它們，即使解除了抑制也幫助不大。所以，針對CTLA-4，PD-1以及PD-L1的免疫療法對這些癌症依舊效果有限。

不過，免疫療法也不僅僅是圍繞著CTLA-4，PD-1和PD-L1。通過基因編輯T細胞產生的CAR-T療法正在成為免疫療法中的熱門。同時，研究人員也將目光從T細胞轉向其他免疫細胞，與腫瘤相關的巨噬細胞和中性粒細胞也被相繼發現，為未來新療法的誕生打下了基礎。

我們的免疫系統是如此的複雜而重要，它不僅僅是我們對抗外界病菌的防線，也是清除自身癌細胞的得力助手；它既能幫助我們清除癌細胞，但也有可能被癌細胞放倒，甚至被利用。眾多免疫學家的研究為許許多多癌症病人帶來了希望。困難與機遇並存，對免疫系統的深入研究將會為我們帶來什麼？讓我們拭目以待。

這篇文章寫得比較專業，感謝每一位認真看完的朋友。

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文章最後一張圖中，Merkel細胞瘤的突變率不高，但是PD-1抗體和PD-1L抗體對其效果顯著，這是為什麼呢？

參考資料：

Buchbinder, E.I., and Desai, A. (2016). CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. American Journal of Clinical Oncology 39, 98–106.

Yarchoan, M., Hopkins, A., and Jaffee, E.M. (2017). Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. New England Journal of Medicine 377, 2500–2501.

https://www.nature.com/articles/d41586-018-06751-0

https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html