Cell Meta丨「神葯」二甲雙胍對空氣污染引起的動脈血栓形成有潛在治療作用
撰文丨
維摩詰
圖片引自：https://www.healthline.com
長期暴露在城市大氣顆粒物中，會誘導肺泡巨噬細胞釋放包括白細胞介素6
（IL-6）
在內的促炎細胞因子，導致動脈血栓形成和早期死亡。
大氣顆粒物污染是公眾關注的主要健康問題。在發達國家，平均PM2.5水平每下降10mg/m3，居民壽命將延長0.8年，暴露於PM會增加全因死亡率7%
【1】
，在發展中國家，大量的城市居民和極高的PM水平將進一步加劇空氣污染暴露對健康的影響
【2】
。城市PM空氣污染物是由灰塵或碳組成的內核，在化石燃料燃燒時有機分子和金屬會冷凝在內核表面上構成外殼。這是區別城市空氣污染物與沙漠灰塵、火山灰和木煙的特徵
【3】
。
為了適應在塵土飛揚或煙霧瀰漫的環境中的生活，哺乳動物已經進化出有效機制來清除空氣污染顆粒。肺泡巨噬細胞和粘液纖毛能有效地從肺部清除碳基納米材料從而避免發生炎症反應
【4】
。既往研究表明，城市空氣污染物會引起有機體釋放IL-6等促炎細胞因子。暴露在PM中的IL-6缺陷小鼠，會引起肺泡巨噬細胞產生的IL-6進入血液循環會啟動肝臟凝血因子的轉錄，增加動脈血栓形成和中風的風險。近期，這個動物模型的關鍵研究結果由中國的一項隨機雙盲實驗驗證。這臨床研究證實，
較高的PM可引起與下丘腦-垂體-腎上腺和交感神經-腎上腺-髓質軸的激活，從而引起機體代謝穩態的改變；凈化後的空氣可以降低短期應力激素的釋放
【5】
。而暴露子在低風險PM污染物中的IL-6缺陷小鼠，血液中IL-6濃度也會相應降低，進一步降低動脈血栓形成的風險。
近日，美國西北大學肺與危重症醫學系主任
Scott Budinger
教授團隊最新發表在Cell Metabolism
中的一項題為Metformin Targets Mitochondrial Electron Transport to Reduce Air-Pollution-Induced Thrombosis
的
研究
報告了降糖葯二甲雙胍在小鼠模型中的治療作用。該研究表明，
二甲雙胍可抑制暴露在PM中小鼠或人肺泡巨噬細胞的複合物Ⅲ線粒體活性氧（ROS）的產生
，ROS是打開
鈣釋放激活通道
(
CRAC
，calcium release-activated channels )和釋放IL-6所必需的；靶向敲除小鼠肺泡巨噬細胞電子傳遞鏈或CRAC通道基因，則可以抑制PM導致的動脈血栓形成。這些發現證實
二甲雙胍可以作為預防空氣PM引發的心血管疾病的潛在治療藥物。
研究人員首先通過動物實驗證實二甲雙胍能夠預防PM引起的動脈血栓形成。在小鼠暴露在PM2.5 CAPs
（8h/d，連續3天）
之前給予小鼠100mg/kg/d二甲雙胍。二甲雙胍將氯化鐵所致損傷
（缺血性中風模型）
後PM誘導的頸動脈閉塞時間縮短到與凈化空氣中小鼠接近的水平。此外，二甲雙胍還抑制肺泡巨噬細胞釋放IL-6。之後，研究人員用質譜法或比色法，發現
給予二甲雙胍之後，小鼠肺泡巨噬細胞中NAD+/NADH比值比值顯著下降，證實二甲雙胍能夠抑制肺泡巨噬細胞電子傳遞和線粒體ROS生成。
為了確定二甲雙胍是否通過影響線粒體電子傳遞鏈的複合體I發揮抑制線粒體ROS生成的作用，研究人員用裝載了NDI1的慢病毒載體轉染肺泡巨噬細胞株
（MHS）
，該細胞系可以將電子從NADH到泛醌池而不產生ROS，且對二甲雙胍不敏感。與對照組相比，表達NDI1的細胞對二甲雙胍誘導的基礎耗氧率
（OCR）
的抑制、PM誘導的線粒體ROS生成增加和IL-6的產生有抵抗力。
氧化劑對PM的快速反應促使研究人員開始研究胞內鈣的變化。當原代肺泡巨噬細胞灌注無鈣培養基並用PM處理時，我們觀察到胞漿鈣小幅增加，提示內質網鈣儲存減少。隨後灌注鈣填充培養基，胞漿鈣顯著增加。而二甲雙胍能夠抑制了這兩種反應。
隨後研究人員通過實驗證實PM暴露導致鈣釋放激活通道（
CRAC
）開放和下游線粒體ROS生成，而敲除線粒體電子傳遞可以抑制PM引起的IL-6釋放，進一步敲除肺泡巨噬細胞中ORAI1基因可以抑制PM引起的IL-6釋放。以上數據表明，PM誘導線粒體ROS的產生，通過激活CRAC增加IL-6釋放。為了證實這些發現在人類中的潛在重要性，研究人員測量了用二甲雙胍和/或Synta-66治療後從健康供體獲得的原代人肺泡巨噬細胞線粒體ROS生成和鈣水平，發現二甲雙胍同樣可以阻止PM引起的人巨噬細胞ROS生成、CRAC激活以及IL-6生成
。
本研究對大氣污染中有效進行心血管疾病預防、降低疾病風險有重要意義。研究人員發現二甲雙胍阻止PM誘導的人肺泡巨噬細胞釋放IL-6，這一發現支持了高危人群中二甲雙胍的類似試驗，特別是考慮到二甲雙胍的價格低廉和安全可靠。此外，二甲雙胍減少PM誘導的IL-6釋放的可部分解釋二甲雙胍使用與降低2型糖尿病患者CRP水平和心血管風險之間的關係。與此假設一致的是，IL-6和CRP均被確定為缺血性心血管疾病發展的獨立危險因素，最近的隨機臨床試驗
發現IL-1b抑製劑能夠抑制血漿IL-6和CRP水平，降低心血管風險
。
此外，
二甲雙胍能持續激活蛋白質穩定基因和抑制炎症的意外發現可能解釋了給予二甲雙胍的小鼠中一些針對衰老相關疾病表型的保護作用，並向推廣二甲雙胍的使用來減少衰老相關疾病表型發生提供了更充足的證據。
參考文獻
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Circulation
136, 618–627
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