激活免疫力，對抗癌症：免疫療法斬獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎
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出品 | 科普中國
製作 | 健康學人
監製 | 中國科學院計算機網路信息中心
2018年10月1日，2018年第一個諾貝爾獎——諾貝爾生理學或醫學獎發布了！讓我們第一時間來了解今年的諾獎生理學或醫學獎：2018 諾貝爾生理醫學獎。
2018 諾貝爾生理醫學獎
James P. Allison & Tasuku Honjo
2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者
獲獎詞：2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了James P. Allison以及Tasuku Honjo，以表彰他們在癌症免疫療法中的卓越貢獻。
免疫療法指的就是通過自身的免疫系統來抗擊癌症的療法。
很多國人聽說癌症免疫療法，可能還是因為此前令人心痛、氣憤的魏則西事件。實際上，真正的癌症免疫療法已經有了超過百年的歷史，在這一過程中，還有一位今年沒有獲獎的華人科學家也做出了重要的貢獻。
免疫療法 一路走來
19世紀末，美國骨科醫生William B. Coley意外的發現手術後感染釀膿鏈球菌病人的癌症出現了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌症的大門，他也被稱作「癌症免疫療法之父」。
而在20世紀60年代，澳大利亞免疫學家Burnet提出的「免疫監視理論」，也成為免疫療法治療癌症提供了重要理論。
儘管免疫療法治療癌症似乎在實踐上和理論上都有了一絲光亮，然而，如何激活自身的免疫系統，特別是T細胞(可以理解為攻擊細菌/癌細胞的「大炮」)來對抗癌症，成為科學家們關注的一個重要的方向。
1987年，來自法國的科學家團隊發現了T細胞上的一個跨膜受體CTLA 4(cytotoxic T lymphocyte antigen)。這一蛋白是否會影響T細胞對癌細胞發揮作用呢？
James(Jim) P. Allison教授一直致力於研究免疫系統(特別是T細胞)和癌症的相互作用，特別是T細胞在癌症情況下的狀態，癌細胞似乎通過一種「剎車」作用，抑制著T細胞發揮作用。
1996年，Jim Allison在小鼠實驗中首次發現，CTLA 4扮演的就是「剎車」的角色，抑制CTLA 4能夠激活T細胞持續的對癌症進行攻擊。
在隨後的人體研究中，CTLA-4抗體表現出色，為黑色素瘤患者帶去了希望。
2011年3月25日，CTLA-4抗體製成的藥物ipilimumab (Yervoy)經過FDA批准上市，用來治療轉移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次勝利。
儘管Jim Allison不是第一個提出免疫療法治療癌症的人，但是Jim確實是將免疫療法治療癌症並應用於CTLA 4的實踐中，也為後續的免疫療法治療癌症提供了新的思路。
而說到CTLA 4，就不得不提到另外一個「剎車」分子 —— PD 1。
1992年，日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo本庶佑教授發現了另外一個位於T細胞上的重要免疫抑制受體分子PD 1(programmed death 1)。
然而，真正將PD 1和免疫聯繫起來已經是7年以後了，這要歸功於耶魯大學著名的華人科學陳列平教授了。他們發現癌症細胞表面的配體分子PD L1會通過和PD 1相結合，從而抑制T細胞激活從而發揮作用，這對於後面使用PD 1免疫療法治療癌症，提供了重要的實驗基礎。
2014年，PD 1抗體Pembrolizumab(Keytruda)通過FDA批准上市，除了在黑色素瘤上的出色表現，在其他實體瘤的治療效果，讓眾多的科學家們看到了治癒癌症的希望。而2015年美國前總統卡特經過Keytruda免疫治療，腦內的癌症消失，則為PD 1療法增加了「明星效應」的光輝。
而2015年《新英格蘭醫學雜誌》報道了一位49歲的黑色素瘤患者在CTLA 4抗體和PD 1抗體的聯合使用3周後，轉移瘤出現消失。這不僅僅大大增強了科學家們通過免疫療法戰勝癌症的信心，也表明CTLA 4和PD 1通過協同作用，聯合抗癌。
那麼CTLA 4和PD 1的抗癌機制是否一致呢？Jim Allison實驗室2017年發表在《細胞》雜誌的上的結果顯示CTLA 4抗體和PD 1抗體是通過影響不同類型的T細胞來進行抗癌的免疫反應。
與此同時，科學家們還發現過繼型免疫療法也能夠用於治療癌症。即體外培養改造患者自身的免疫T細胞，使其能夠特異性識別和殺傷癌細胞，再重新回輸灌注到患者體內，從而達到治療癌症的目的。
1989年，來自以色列威茲曼研究所的免疫學家Zelig Eshhar開發了CAR-T即在嵌合抗原受體T細胞，給出了特異性免疫識別的重要思路。
在後續的臨床研究中，CAR-T療法在急性白血病的治療上表現出了驚人的響應率(90% - 100%)。
2017年，美國賓夕法尼亞大學基於CAR-T療法提出的CTL019通過FDA批准上市。
未來的癌症治療 仍然是長路漫漫
儘管免疫療法在治療癌症上取了令人矚目的成就，然而，我們還需要清晰的看到，真正意義的上的治癒癌症，還有很長的路要走。
不管是CLTA 4抗體還是PD 1抗體療法，都存在副作用強（如CLTA抗體療法會引起結腸炎等），響應率較低，即並不是適合每一個癌症患者等問題。而過繼型療法的特異性識別問題以及癌細胞本身的異質性導致的潛在的複發風險，都是治癒癌症路上的一道道「鴻溝」。
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