三、地西他濱機制導向治療

一、HMAs的作用方式

起初研究發現在MDS和AML抑癌基因啟動子因高甲基化狀態，而導致基因功能沉默。HMAs可能由以下幾方面起作用：

1 啟動子CpG島區域去甲基化表觀修飾作用，「喚醒」抑癌基因。

2 參與DNA損傷修復途徑、自噬和發育異常細胞分化。

3 誘發抗腫瘤免疫，免疫調節，促進腫瘤相關抗原表達和呈遞。

4 細胞毒作用。

HMAs耐葯機制與HMAs細胞代謝途徑異常、細胞反應遲鈍有關。

二、DAC劑量優化

首先，地西他濱臨床是否有效，與用藥前後基因組的甲基化狀態沒有必然的聯繫。

其次，臨床療效與劑量無線性關係，即並非劑量大而效果佳。

有鑒於在較低危組——IPSS危險度低危組、中危-1組，最重要問題的難治性血細胞減少和輸血依賴，針對較低危組設計了更低劑量和溫和的方案——20 mg/m2/day，3天，皮下注射或靜脈輸注。取得了非常高的輸血/血小板脫離率，分別有67%或59%的患者獲得了紅細胞或/和血小板的脫離，並且見到生存獲益，約70%患者存活時間逾500天。減低劑量地西他濱可以改善低危MDS患者的輸血依賴,嚴重血液學毒性和早期病死率的發生率低，改善預後,可能延長生存期。

更為細緻研究發現，較低濃度的DAC，顯示出其特殊作用。

當然，在巨核細胞的增殖分化上，DAC亦顯示出其在較低濃度時的獨特作用，誘導巨核細胞系向下分化成熟，形成多倍體的產血小板巨核細胞，生成更多的血小板。而該作用也是通過去甲基化實現的。臨床結果亦顯示血小板反應是療效和生存良好預後因素。

Saunthararajah等進一步探索，發現DAC在更低的劑量時——小至5 mg/m2/d，能夠實現靶向抑制DNMT1，而達到表觀遺傳學修飾作用，且臨床的細胞毒性最小。

從臨床到基礎研究顯示出較低劑量DAC有著獨特藥理作用，且細胞毒性較低。這對於MDS，尤其是較低危組患者——具有更多骨髓造血功能衰竭表現和特性者，顯然存在較大優勢。初步結果顯示該方案在獲得良好療效時，確實血液學毒性較低，減少了花費和風險，降低了MDS使用DAC的門檻。

三、DAC克服耐葯

已有臨床結果顯示，DAC對伴有7號、5號以及複雜染色體異常的MDS效果會好，但實際上這都是預後不良的核型，尤其是複雜染色體改變，多合併P53突變或者缺失，產生了耐葯細胞。