幽門螺旋桿菌疫苗——人們最期待的疫苗

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幽門螺旋桿菌

撰文 | 金沖飛（美國Brookdale大學醫院和醫學中心內科醫生）

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聽說過好多種類的疫苗，但是似乎沒有聽說過幽門螺旋桿菌疫苗。是小朋友要打？青少年要打？還是中老年人要打？之所以您還沒有聽說過幽門螺旋桿菌疫苗，是因為目前市場上尚無成熟的幽門螺旋桿菌疫苗。

幽門螺旋桿菌長什麼樣？

幽門螺旋桿菌早在1875年就被一德國科學家發現了，因為無法在容器中培植，所以就沒有太多研究。長久以來，人們都認為胃炎、胃潰瘍等疾病是因為吃辛辣食物，壓力過大等因素所導致，沒有任何細菌可以長時間在胃部強酸的環境下生存。直到1982年，兩名澳大利亞的科學家Robin Warren和Barry Marshall再次發現該種細菌，並成功在體外培植，最終證明幽門螺旋桿菌是造成胃潰瘍的兇手。證明的方法有當年「神農嘗百草」之勇——Marshall為了證明自己的觀點，或者說為了證明他導師的觀點是錯誤的，喝下自己培植幽門螺旋桿菌菌液，結果造成嚴重的胃潰瘍。正因為他們的偉大發現，他們獲得了2005年的諾貝爾生理學或醫學獎。

?這是Marshall博士2005年來浙江大學講座時，我拿到的簽名。右下角的就是幽門螺旋桿菌

「做與眾不同的事，

儘力去反駁自己的假設，

做喜歡的事，

保持好奇心」

為什麼人們最迫切需要

幽門螺旋桿菌疫苗？

根據世界衛生組織的數據，幽門螺旋桿菌的感染率在發達國家是50%，而在發展中國家高達80%。而中國2016年的數據顯示，城市人口幽門螺旋桿菌的感染率為47%，農村人口的感染率為66%。該細菌可以終身伴隨，不斷騷擾胃粘膜，導致慢性炎症。幽門螺旋桿菌是很多胃腸道潰瘍和腫瘤的兇手。在感染的人群當中，有8-10%會發展為胃潰瘍和十二指腸潰瘍，小於1%會最終發展為胃癌和MALT淋巴瘤。1%看起來不是一個大的比例，但是由於感染人群的基數大，所以受害總人群相當龐大。如果可以開發出像HPV一樣的疫苗，在控制感染的同時，也可以進一步預防胃癌，那收益人群是相當的大。

幽門螺旋桿菌的疫苗開發情況如何？

在過去的30多年裡，科學家們嘗試了無數種方法，試圖開發幽門螺旋桿菌的疫苗（Helicobacter pylori），但是，到目前為止市面上仍舊沒有成熟的幽門螺旋桿菌疫苗。疫苗很難開發的主要原因之一是這種細菌有「撿垃圾」的習慣，會將一些遇到的不是自己的DNA撿過來，合適的條件下就組裝到自己的DNA上，從而不斷的出現變異，並傳給下一代。這給疫苗的開發帶來了非常大的難度。在小鼠的研究上，目前一些疫苗顯示出了一定的預防療效，但在人體的研究中，這些疫苗的預防效率不盡人意。

熱門研究的疫苗位點有哪些呢？

最早被廣泛研究的幽門螺旋桿菌蛋白是一種叫尿激酶（Urease）十二聚體蛋白，由6個UreA和6個UreB所構成。這是幽門螺旋桿菌的一種非常保守的酶，而且占幽門螺旋桿菌蛋白總量的6%。理論上在此基礎上開發出疫苗的機會應該很大，可惜的是只有50%的人群可以對尿激酶產生抗體。之後人們還嘗試了其它一些可能可以用作開發疫苗的蛋白，包括CagA（與導致胃癌有關的蛋白）VacA（一種導致宿主細胞囊泡化的細胞毒素），NAP（粒細胞激活蛋白），粘附相關蛋白（BabA，SabA，HpaA，AlpA）和纖毛蛋白（OipA和HomB）。這些蛋白，在一些小鼠的實驗上都取得了很多的結果，但是，一到人體實驗，疫苗的效率就大大折扣了。研究人員也嘗試了用沙門氏菌作為載體的尿激酶，試圖獲得更好的免疫原性，但是其效果也不盡如人意。總之，目前幽門螺旋桿菌的疫苗還處於臨床研究階段 。幽門螺旋桿菌和人體的共生關係已經有10萬多年，想「分手」沒有那麼容易。

既然不能預防，

那如何做到早發現，早治療呢？

幽門螺旋桿菌感染的人群可以有胃痛、反酸、噯氣等癥狀，更多的人（約85%）可能沒有任何反應。目前對於有胃部不適癥狀的病人，如果是60歲以上了，可以直接預約做胃鏡檢查並做活檢。對於小於60歲的人群，如果有體重1年內不明原因的下降5%以上，進行性的吞咽困難，無法解釋的缺鐵性貧血，持續嘔吐，淋巴結腫大或胃癌家族史的，也需要做胃鏡的篩查。這一篩查主要是排除早期胃癌，同時可以檢測是否有幽門螺旋桿菌的感染。

?胃鏡檢查，攝像頭直達胃部可以清晰看見潰瘍等病變，並取樣活檢

有沒有無創檢查的方法呢？

如果是年輕人，沒有以上的一些提示胃癌的癥狀或胃癌家族史的情況，可以考慮以下2種檢測幽門螺旋桿菌的常見方法：

◇吹氣實驗：敏感性88-95%，特異性95-100%，

◇大便抗原檢測：敏感性94%，特異性97%。

這兩種方法都能檢測出大部分的幽門螺旋桿菌，而且一旦檢測呈陽性，基本上就可以證明是有幽門螺旋桿菌的感染存在。

然後，這兩種檢測都受鉍劑，質子泵抑製劑（洛賽克等）或抗生素的影響，而呈現出假陰性，導致漏診。所以，在做這兩項檢查之前，最好停用以上藥物。

臨床上，可能還會見到抽血檢查幽門螺旋桿菌的血清學檢查，這個一般是檢查免疫球蛋白IgG，陽性只能說明曾經有感染，不能說明現在有感染，所以臨床意義不大。

如果已經被診斷為幽門螺旋桿菌感染，

那要怎麼辦？

目前可以對付幽門螺旋桿菌的方法有好多，最常見的是用抗生素直接殺死細菌，也可以用疫苗的方法，產生抗體，精準消滅細菌，或者用益生菌，產生細菌之間的內鬥，抑制幽門螺旋桿菌。我們之前說了，幽門螺旋桿菌喜歡「撿垃圾」，不斷產生變異，這在給疫苗開發增加難度的同時，也增加了抗生素消滅它的難度。因為這些變異會讓某些「幸運」的菌株產生耐藥性。所以，大家如果有治療的經歷，就會發現醫生給你開的抗生素絕對不會是一種，而是多種抗生素的聯合治療。這樣做的好處是，一旦菌株產生了對A抗生素的耐葯，B抗生素仍舊可以將它殺死。

目前有什麼推薦方案

可以殺死幽門螺旋桿菌呢？

現在主流的治療方案有三聯療法和四聯療法。三聯療法一般是質子泵抑製劑加上兩種抗生素，一般是阿莫西林和克林黴素，但如果對青黴素過敏，可以用甲硝唑替代阿莫西林，或者換用四聯療法。四聯療法則是質子泵抑製劑和鉍劑，再加上兩種抗生素，一般是甲硝唑和四環素，如果沒有四環素（由於四環素會導致常見的「四環素牙」），可以考慮用強力黴素替代。如果有人嫌吃太多的葯了，目前市場上已經有膠囊合劑，商品名叫Pylera，具體可以和自己的家庭醫生諮詢。由於抗生素的耐藥性在各個地區有所不同，所以，具體用藥以當地醫生開具的處方為準。另外，需要提醒的是：喝酒，吸煙，不按時服藥都可以降低藥效。

幽門螺旋桿菌根治方案完成後

需要複查嗎？

在完成幽門螺旋桿菌治療之後，建議複查是否已經將細菌全部殲滅。方法可以用之前提到的吹氣實驗和大便抗原檢測，也可以複查胃鏡，可以直視潰瘍是否痊癒，同時檢測細菌是否被消滅。複查的時間一般是治療完成4周後。而要注意的是需要完全停用質子泵抑製劑1-2周以上，不然會導致假陰性而漏診。

Take Home Message

總結：

1. 幽門螺旋桿菌疫苗還是臨床試驗階段，期待！

2. 有胃部不適情況的需要早診斷，早治療。

原文首發於《邏輯醫學》，《知識分子》獲授權轉載。

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