nature biotechnology：大腦情緒解碼

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nature biotechnology：大腦情緒解碼

摘要：從神經活動中解碼情緒狀態隨時間變化的能力讓使用閉環系統（closed-loopsystems）治療神經精神疾病成為可能。然而，這種解碼尚未得到證實，部分是由於我們對情緒狀態的測量具有稀疏性，這使得對分散式的情緒相關的神經動力學進行建模變得很困難。為此，南加州大學Sani和Shanechi等人在nature biotechnology雜誌上發表文章。此研究建立了一個模型框架，用以解碼7位癲癇病患者的多處顱內記錄的情緒狀態變化，這些癲癇病患者在多天內間斷性地自我報告情緒狀態。該研究建立了情緒狀態的動態神經編碼模型和每個個體相應的解碼器，並證明可以從神經活動中解碼情緒狀態隨時間的變化。解碼器主要從被試的邊緣區域採集神經信號，此區域的譜空間特徵與情緒變化一致。這一動態模型還提供了一種分析工具來計算解碼情緒狀態的時間尺度。這些結果提供了初步證據，表明情緒狀態解碼的可行性。

引言：

情緒狀態解碼器的設計（需要建立大尺度的神經動力學模型）對於開發有效的情緒障礙治療至關重要，但是存在一些挑戰。神經生物學、神經解剖學和神經影像學研究表明，情緒表徵背後的神經迴路並不存在於單個大腦區域中，而是涉及多個、分散式的皮質邊緣區。此外，鑒於情緒本質的複雜性，追蹤情緒狀態隨時間的變化很困難。因此，建模和解碼將需要在多個分散式腦區記錄神經活動，同時測量情緒。這些操作將需要新的計算技術，結合大尺度分散式腦區的數據，可以處理由於情緒評估困難而導致的情緒狀態測量的稀疏性時。因此從神經活動中解碼情緒狀態至今仍難以捉摸。

鑒於這些挑戰，已有大量研究使用非侵入性神經成像在實驗環境中探索情緒在大腦中的功能表徵。這些研究顯示健康被試由於情緒刺激物而引起大腦區域性改變，並且識別出可能與神經迴路功能障礙或情緒障礙治療效果相關的靜息狀態活動改變。此外，使用無創EEG和顱內局部場電位（local field potential: LFP）的研究已發現了區分抑鬱症患者和健康被試的神經生理學變化。從這些發現得知，已在開放迴路深部腦刺激（open-loop deepbrain stimulation: DBS）中對治療抑鬱症做了開創性的研究。

本研究連續記錄了大尺度顱內皮質EEG信號（large-scale ECoG），同時收集癲癇患者幾天的自測情緒狀態。該研究設計了一個建模框架，利用稀疏情緒狀態測量方法從每個被試的高維神經記錄中識別出簡潔的情緒預測網路，並在所識別的網路中訓練動態神經編碼模型。研究使用訓練好的模型來構造解碼器，該解碼器能夠根據每個被試的神經頻譜特徵來預測其隨時間變化的情緒狀態。這些情緒解碼器代表了促進未來神經精神障礙的個性化閉環治療的第一步。

方法：

被試：通過外科手術將半慢性（Semi-chronic）顱內ECoG電極植入7例難治性癲癇患者腦中，用於治療癲癇發作的病灶（SupplementaryTables 1 and 2）。

神經記錄：在被試住院期間，使用Nicolet/XLTekEEG臨床記錄系統（Natus Medical,Inc.）以500Hz或1000Hz的採樣率連續記錄原始ECoG信號。ECoG電極包括有10mm中心間距和2.3mm暴露直徑的4接觸和6接觸條形電極，以及6、5或 3mm中心間距的4接觸和10接觸深度電極(Ad-Tech Corp)。總的來說，電極覆蓋比較廣泛，大多數被試也都覆蓋了同樣的區域（例如，OFC、ACC、海馬）。使用FreeSurfer神經成像分析軟體確定每個ECoG電極接觸點的解剖位置——即記錄通道，並通過專家檢查來驗證關鍵邊緣區域的電極。在圖3中使用標準蒙特利爾神經學會模板大腦進行可視化。

Figure 3 選擇用於解碼的情緒預測網路主要位於所有被試的邊緣區域

情緒狀態測量：被試情緒狀態通過Posit Science公司設計的自我報告情緒評估問卷（稱為即時情緒評定：immediate moodscalar，IMS）來測量。在24個問題中，要求被試通過點擊一對消極和積極情緒狀態描述符（例如，「抑鬱」和「快樂」Supplementary Table 4）之間連續體上的7個按鈕中的1個來評估其當前的情緒狀態（「評價你現在的感覺」）。連續體上的按鈕具有從-3到+3的分數。所有24個分數的總和得出了總IMS。較高的IMS對應於更積極的情緒狀態。

藥物使用：只有3名被試（EC79、EC87和EC150）使用抑鬱或焦慮藥物。不管有沒有藥物治療，所有被試都使用相同的建模方法，並且可以預測每個被試的情緒（(Fig. 2 andTable 1）。因此，解碼能力不依賴於藥物的存在。

Figure 2情緒狀態可以從每個被試的神經活動中解碼

被試挑選標準：研究選擇可以長時間記錄的被試，他們具有：1）至少有10個IMS點，以便有足夠的IMS數據用於模型擬合；2）跨多天測量的IMS範圍至少佔總可能IMS範圍的10%，從而存在有意義的情緒狀態變化。每個被試的IMS範圍至少佔總IMS範圍的25%（M=33%）。

ECOG預處理：首先，對原始ECoG信號進行離線預處理以去除非神經活動。對於每個被試。如果通道在記錄過程中超過10%的時間都是噪音，或者在情緒狀態測量過程中有噪音，這一通道將不會用於分析。有噪音的試次通道隨後被線性插值。

神經頻譜特徵提取：提取出這些頻帶的對數頻譜能量特徵：1–8 Hz (δ+θ)、8–12 Hz (α)、12–30 Hz (β)、 30–55 Hz (γ1) 、65–100 Hz (γ2)。本研究還從相干性特徵中解碼了情緒狀態。

性能測量：通過計算IMS點的交叉驗證預測值和它的真值之間的誤差來測量解碼性能。使用標準化均方根誤差（NRMSE）來量化該預測誤差，定義為

使用留一法(leave-one-out)交叉驗證進行解碼評估：研究在嚴格的leave-one-out交叉驗證中評估解碼（假設有N個樣本，將每一個樣本作為測試樣本，其它N-1個樣本作為訓練樣本。這樣得到N個分類器，N個測試結果。用這N個結果的平均值來衡量模型的性能）。對所有IMS點重複這個leave-one-out過程，並在方程（1）中計算交叉驗證IMS預測值NRMSE。對這個交叉驗證NRMSE（使用隨機檢驗和置換檢驗）進行統計測試。只有當IMS點（即報告）可用時，我們才評估解碼器，這一解碼器用於預測離散時間點上的情緒狀態

Figure 1 圖示使用交叉驗證來訓練解碼器和評估

統計檢驗：進行兩種統計檢驗以評估解碼。

1）在隨機檢驗中，每個被試都生成了1000組隨機整數，這些數字來自於和真實IMS點的相同範圍且相同的分布，並將它們放置在與真實IMS點相同的時間點上。每個隨機數據集具有與真實IMS點一樣多的點。然後研究者使用相同的神經數據對每一隨機IMS點的數據集重複相同的交叉驗證建模和解碼。最後生成每個被試的1000個隨機IMS交叉驗證預測誤差的分布。研究將隨機測試P值定義為隨機IMS點比真實IMS點具有更低的交叉驗證預測誤差的概率。

2）在置換檢驗中，研究者對每個被試IMS點的時間指標隨機置換1000次，並在隨機檢驗中的重複這一過程以獲得置換檢驗P值。研究以隨機檢驗為主要的顯著性標準，並提供置換檢驗以顯示統計檢驗的魯棒性。

模型建構、擬合和評價，使用漸進區域選擇法選擇，神經編碼模型和相應的情緒狀態解碼器，腦區搜索空間評估解碼，在群體水平預測評估。

結果：

每個被試隨著時間的情緒狀態變化可以被解碼：為每個被試都構建了情緒狀態神經解碼器（Fig. 2）。研究發現根據兩項評估測驗，每個被試的解碼器對IMS點都有顯著的預測作用（Fig. 2c–i 和Fig. 1, ps ≤ 0.05; FDR corrected）。解碼器在總體水平上對IMS點的預測也很高（Fig. 2b隨機檢驗p = 3.8×10-12，置換檢驗p = 1.1×10-15；Fig. S3和S4）。最後，通過使用相干特性對IMS進行解碼，證實了研究的建模框架對神經特徵選擇的魯棒性。這些結果表明該框架能夠利用分散式神經表徵解碼情緒狀態。

一旦經過訓練，同樣的解碼器可以在數小時和數日內用於情緒狀態預測。第一個和最後一個IMS點之間的時間延遲平均為6 d，而連續IMS點之間的平均時間延遲為13 h。由於解碼後的IMS點不用於訓練解碼器（交叉驗證），因此結果表明除了用於訓練解碼器的數據外，相同的解碼器可以在數小時或數日內使用。此外，即使僅在一天中獲得IMS點報告，它也可以在各被試中得到顯著的預測（隨機檢驗p=1.4×10-3；Fig. S5）。此外，從測試IMS到最接近的訓練IMS的時間距離與其預測誤差無關（所有被試的Spearman p = 0.99，每個被試的p > 0.15）。

解碼器也可以泛化到一個更寬範圍的IMS上。首先，在交叉驗證中，解碼器可以預測IMS的變化，這些變化分別涵蓋了所有被試全部可能IMS範圍的73%和個體內的33±7.2%。此外，當IMS點被用作測試IMS點時，研究還可以解碼每個被試IMS點的最小值和最大值，因此超出了訓練IMS點的範圍（隨機檢驗p=1.3×10-6；Fig. S6）。此外，使用與總IMS預測相同的網路（Fig.S7；隨機檢驗：p =1.1×10-6，p =5.9×10-7），同樣的交叉驗證建模框架可以分別解碼IMS的抑鬱和焦慮子量表。

最後，作為一種控制，研究發現在用於解碼的選定網路中的IMS時間內，發作放電率（interictal discharge rates）並不能顯著地預測任何被試的情緒狀態（所有被試的隨機檢驗和置換檢驗：p > 0.18）。

綜合來看，這些結果表明研究的解碼器可以從每個被試連續數天的神經活動預測其情緒狀態變化。

情緒狀態預測的邊緣腦區選取：3種分析表明解碼器主要選取邊緣腦區。首先，在以上建立解碼能力的主要分析中，考慮到邊緣腦區在情緒表徵中的重要作用，建模框架首先搜索他們構造解碼器。只有當邊緣腦區不足以解碼時，該方法才搜索所有可用腦區（同時使用FDR校正）。其中6個被試，僅邊緣區域的腦網路可預測情緒狀態；另外一個被試中（EC137），漸進區域選擇繼續搜索所有區域以實現預測（Table 1）。

主要分析也發現足夠用於解碼每個被試的最小腦網路；接下來，研究為每個被試確定具有此大小的最佳情緒-預測網路（Table 1, Fig. 3, Supplementary Fig. 8 andSupplementary Table 6）。最常出現的腦區是OFC，其中4個被試都有其腦區。在EC79、EC82和EC166中只選擇了OFC，在EC87中選擇了具有OFC和ACC的分散式腦網路。在EC108和EC150中，分別選擇杏仁核和海馬。最後，在EC137中，選擇了邊緣區域的ACC和海馬，以及覆蓋額中回和上回的ECoG電極（背外側和背內側前額皮質），這些腦區與情緒表徵有關。結果表明使用屬於分散式情緒表徵網路的區域子集就足以解碼。漸進區域選擇一旦達到顯著預測就終止添加更多的區域，並且不嘗試識別所有情緒-預測區域。

另外兩項分析進一步證實了邊緣腦區的作用。首先，在每個被試所有電極中搜索（SupplementaryFig. 9）。即使不知道這些電極的位置，研究的建模框架也基本上選擇了與邊緣搜索中選擇的區域相同的解碼區域（SupplementaryFig.10）。其次，發現當在邊緣腦區外的電極內搜索時，大部分解碼都失敗（SupplementaryFig.11；被試在邊緣區域內部和外部具有相似的神經特徵）。這些結果進一步證實了研究的模型，因為它們在生物學上與先前的神經成像研究一致，表明分散式邊緣區域在情緒和情緒表徵中的關鍵作用。

頻譜-空間神經特徵被調諧為與情緒一起隨著時間變化：在所識別的情緒-預測網路內的頻譜-空間神經特徵（即不同電極和頻帶的功率）被調諧為情緒狀態隨時間的變化（Fig. 4）。5個頻帶中的某些個體特徵與IMS有很強的相關性，其中一些特徵在FDR校正後仍顯著（Fig. 4b，d，f，FDR校正後p < 0.05）。所有這些在低頻上顯著調諧的特徵（δ+θ，α，β）與IMS呈負相關。相反，在高頻上顯著調諧的特徵與IMS有呈正相關，也有呈負相關。這些結果表明，解碼器會結合頻譜-空間特徵來一起預測情緒狀態。使用5個頻帶的預測誤差顯著低於使用單個頻帶（p < 0.05，單側Wilcoxon符號秩檢驗），表明所有頻帶都有助於解碼（SupplementaryFig. 12）。

Figure 4 情緒預測網路中的頻譜空間特徵與情緒狀態之間存在時間一致性的變化

解碼情緒狀態的時間尺度的計算：LSSM與回歸模型共同促進了解碼情緒時間序列的功率譜密度（PSD）的直接參數計算。PSD量化了在解碼情緒狀態變化中不同時間尺度（定義為頻率的倒數）的相對重要性。例如，研究可以計算出超過70%的PSD在3.4±2.3h的時間尺度上，並且不同被試之間更慢（Supplementary Fig. 13）。研究也證實在所測量IMS點的幾分鐘內，解碼的情緒狀態變化緩慢（SupplementaryFig.14）。因此，由於神經編碼模型是動態的，它們可能提供一種分析工具來研究解碼情緒狀態的時間特徵。

總的來說，本研究表明個體的情緒狀態變化可以從數天的大尺度顱內記錄中解碼出來。將來，對神經精神疾病，如抑鬱症和焦慮症，進行先進的個性化閉環治療成為可能。

參考文獻：Sani, O. G., Yang, Y., Lee, M. B., Dawes, H.E., Chang, E. F., & Shanechi, M. M. (2018). Mood variations decoded frommulti-site intracranial human brain activity. Nature biotechnology.

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