Nature：人為什麼會犯困？華人學者攜手找到了潛在答案

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葯明康德/報道

睡眠是一個神奇的現象。它佔去了生命的三分之一，對動物的正常生理有舉足輕重的作用。缺乏睡眠則會引起一系列認知缺陷，甚至導致腦細胞的死亡（相關閱讀：難怪缺覺會影響智力，原來腦細胞都被大腦給吃了）。然而，關於睡眠，有一個核心問題卻一直沒有解決：動物為什麼會犯困？

今日，由德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）劉清華教授共同主導的一支跨國科研團隊在頂尖學術期刊《自然》上發表研究，闡明了「犯困」的潛在生物學機理。這些發現有望讓我們更好地理解睡眠本身。

我們先來說說睡覺這件事。目前的主流理論認為，「睡眠-清醒」的周期對記憶力的形成與鞏固有重要的作用。記憶會在清醒的時候形成，並在睡眠的時候得到鞏固。與此同時，睡眠也會重塑突觸的穩態。

正是由於睡眠的這一普遍特性，研究人員們合情合理地猜測，讓我們犯困的機制應該會影響所有腦區，相應的分子變化則會隨著清醒時間的增加而不斷積累。同樣，在睡眠時，這些分子變化又會被清空，重啟下一個循環。

那麼，什麼樣的分子變化會帶來這樣的效果呢？科學家們首先想到了磷酸化修飾。「通過蛋白質特定位點的磷酸化，或是多個位點上累積的磷酸化修飾，我們可以開啟或關閉蛋白質的功能，」該研究的第一作者Zhiqiang Wang博士說道：「磷酸化修飾模式可能揭露睡眠需求產生的過程。」

這支團隊有充足的理由相信磷酸化在犯困過程中起到了關鍵。兩年前，他們發現了一種突變小鼠。其體內參與磷酸化的激酶SIK3出現變異，活性大增。相應的，這些小鼠極容易犯困，每天平均要多睡5個小時！這項研究同樣發表在了《自然》上。

為了檢驗磷酸化對睡眠的重要性，科學家們做了一系列免疫化學和質譜實驗，研究發現無論是容易犯困的突變小鼠，還是被剝奪睡眠的普通小鼠，整個大腦里的蛋白磷酸化修飾都有增加，且對睡眠的需求越強烈，整體磷酸化的水平就越高。更重要的是，這兩種小鼠的磷酸化修飾模式極為類似，表明磷酸化的確可能在睡眠需求的產生上起到了關鍵作用。

之後，研究人員們的進一步分析表明，在小鼠產生睡意時，有80種蛋白質的磷酸化水平會較高。有趣的是，它們主要是突觸蛋白，再次將睡眠與突觸的穩態聯繫到了一起。

「通過比較睡眠剝奪小鼠，以及犯困突變小鼠，我們能過濾掉由於過久清醒、過長睡眠、以及應激壓力造成的效應，」該研究的通訊作者之一柳沢正史教授說道：「我們的發現表明這些蛋白的磷酸化/去磷酸化循環可能是大腦調節睡眠-清醒穩態的主要方式。」

總結來說，這項發表於《自然》的研究發現，過久的清醒會導致過度磷酸化，而睡眠能在大腦的蛋白質組中全面進行去磷酸化。鑒於良好的睡眠會影響大腦的認知，這項研究有望幫助我們更好地了解睡眠與大腦的功能。

參考資料：

[1] Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need

[2] Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice

[3] Reversible changes to neural proteins may explain sleep need