PD-1有效率低么？用好了療效可以翻倍！

4 人贊了文章

近年來，腫瘤治療領域最引人注目的進展非免疫治療莫屬。從2014年至今，美國FDA已經批准了5種PD-1/PD-L1抗體藥物上市，遍布惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等多個病種，為患者帶來了切切實實的新希望。但是，PD-1/PD-L1抗體畢竟不是神葯，不少患者用藥後並沒有明顯起效。

如果用藥前，能夠對PD-1/PD-L1抗體的效果進行一個預測，那該多好。而事實證明，一定程度上，PD-1/PD-L1抗體的療效確實是可以預估的。

增強PD-1/PD-L1抗體療效的因素

MSI-H或dMMR變異

剛剛過去的5月24日，Keytruda獲FDA批准治療帶有MSI-H或dMMR變異的實體瘤患者。這是FDA首次不依照病種，而是依照生物標誌物核批的抗腫瘤療法，也從一個側面說明對於帶有MSI-H或dMMR變異的癌症患者，Keytruda的治療效果更佳。

2015年6月的ASCO年會上研究者公布了一項抗PD-1免疫治療的研究結果——NCT01876511（Dung，2015 ASCO LBA100），研究旨在探索錯配修復（MMR）基因狀態指導下的抗PD-1免疫治療在晚期癌症的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療後失敗的晚期病例，根據MMR狀態將患者分為3組——MMR突變（dMMR）的結直腸癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，給予抗PD-1藥物pembrolizumab治療。主要研究終點是20周時的免疫相關的客觀反應率（irORR，也可稱為有效率）和免疫相關的無進展生存（irPFS）期。

研究結果如下：

而另一個讓人欣喜的事實是，帶有MSI-H（微衛星高度不穩定）或dMMR變異的腫瘤分布非常廣泛，可出現在結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌、壺腹癌、甲狀腺癌、皮膚癌、卵巢癌、子宮頸癌、食管腺癌、軟組織肉瘤、頭頸部鱗癌、腎細胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說，上述腫瘤患者均有可能從免疫治療中獲益。

編輯解讀：《黃帝內經》——善診者，察色按脈，先別陰陽；FDA——MSI或dMMR陽性，不同部位腫瘤都可用此葯。終於殊途同歸，同病異治，異病同治。

接受過放療

研究證明，那些使用Keytruda前接受過任何的放射治療的患者，相比那些沒接受放療的患者，疾病進展風險可降低44%，死亡風險降低42%。這些抗腫瘤效果更明顯地體現在接受顱外放射的患者身上。

全球著名的Lancet Onco雜誌近期發表了KEYNOTE-001試驗的後續研究報道，結果發現，接受過放療後繼續使用Keytruda的患者疾病無進展時間（PFS）幾乎是那些未接受過放療直接使用Keytruda的患者的2倍（4.4個月vs2.1個月）。在總生存時間方面，前者也是後者的兩倍（10.7個月vs 5.3月）。

此外，是否接受過頭部放療意義重大，接受過頭部放療的患者有著更高的疾病無進展時間（6.3個月vs 2.0個月）和總生存時間（11.6個月vs5.3個月）。

編輯解讀：腦轉移曾經是最致命的病情進展標誌，現在的放療和免疫可以獲得比沒有轉移更好的效果，點贊！

PD-L1表達水平≥50%

2016年10月25日默沙東宣布，FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用於一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。用法為固定劑量200mg每3周1次，直至疾病進展、出現不可耐受毒性或24個月疾病無進展。

研究表明，在未經選擇的患者中，Keytruda治療NSCLC客觀反映率為20%，但是在PD-L1表達水平≥50%的患者群體中，客觀反映率可達到45%。

有吸煙史

最新的一系列臨床實驗和生物學研究表明：有吸煙史的非小細胞肺癌患者使用PD-1抗體類藥物的療效或許比沒有吸煙史的患者更加明顯。

一項Nivolumab與ipilimumab聯合治療的臨床試驗表明：對有吸煙史的非小細胞肺癌患者來說，有效率更高。有吸煙史患者的客觀緩解率達到46%（65位患者中30位有效），而無吸煙史的患者客觀緩解率僅為27%（11位患者中3位有效）。

研究稱，這是因為吸煙患者的癌細胞突變率較未吸煙患者高。而癌細胞高突變的患者一般來講療效更好一些。

編輯解讀：不是說吸煙的人療效好，是因為吸煙造成了人體基因變異更多，事實上，如果不吸煙，很多的病人本可以不成為病人！

減弱PD-1/PD-L1抗體療效的因素

血液中LDH指標超過正常值

研究顯示，腫瘤患者血液中的LDH指標可能和PD-1抗體的效果有關，LDH超過正常值的患者，使用PD-1抗體的有效率比較低，生存期也短。

LDH的全稱是乳酸脫氫酶，是一個常見的血液檢測指標，很容易進行檢測，正常範圍為105-300U/L。2016年，美國AACR年會公布了一項涉及145位腫瘤患者的臨床研究數據，包括73位肺癌、32位惡黑和40位其他類型的腫瘤患者。研究人員發現，患者在使用PD-1抗體之前，如果LDH的值在正常範圍之內，腫瘤控制率比較高；如果LDH值超過正常範圍，控制率比較低。

發生肝轉移

一個最新的臨床研究發現： 相比於沒有發生肝轉移的惡性黑色素瘤來說，發生肝轉移的患者使用PD-1抗體，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5個月 VS 2.7個月） ；非小細胞肺癌患者也有同樣的趨勢。

Keynote 001Ⅰ期臨床試驗顯示，在113位惡性黑色素瘤患者中，肝轉移組的有效率是33.3%，未肝轉移組的有效率是71.4%，差了一倍；肝轉移組的中位無進展生存期PFS是2.7個月，未肝轉移組的PFS是18.5個月，差了6.8倍。

而在一項納入165位非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，沒有肝轉移的患者的有效率是56.7%，有肝轉移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同樣降低了一半，4個月 VS 1.8個月。

編輯解讀：這個是因為轉移影響了免疫力，還是因為進展時間太短來不及顯效？仍需努力，祝（助）天下有病人多創造奇蹟！

EGFR突變、靶向葯耐葯

對於有EGFR突變的晚期肺癌患者來說，靶向葯耐葯之後，再使用PD-1抗體藥物，效果不好。

2016年，美國麻省總院的研究人員發表了一項回顧性的研究數據：28位有基因突變的非小細胞肺癌患者（包括22位EGFR突變和6位ALK融合，82%的患者用過靶向葯之後耐葯），使用PD-1抗體進行治療，只有一位患者有效，有效率3.6%。作為比較，他們同時分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗體進行治療的數據，有效率23.3%。

編輯解讀：免疫、靶向都是好葯，魚與熊掌卻不可兼得，可惜！

服用PD-1期間使用抗生素

PD-L1/PD-1治療期間，使用廣譜抗生素可能導致療效大幅度降低。

這是一個納入了80位接受過PD-1抗體或者PD-L1抗體治療的晚期腎癌患者的回顧性研究。研究者發現，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治療前後一個月內，使用過廣譜抗生素。剩下的患者，沒有使用過抗生素。這兩類病人在年齡、性別、腫瘤分期等其他可能的干擾因素基本相似的情況下。沒有使用過抗生素的一組，平均疾病無進展生存時間是8.1個月，而用過廣譜抗生素的病人只有2.3個月，幾乎差4倍！另外在有效率、患者的總生存時間，也都有明顯的統計學差異。

編輯解讀：首先，看來有並發感染的（可能免疫功能差）效果會有影響；其次，不要隨意使用抗生素。

以上信息對於患者預測PD-1/PD-L1抗體的治療效果有一定的借鑒意義，可以使患者在免疫治療時多一些科學性、少一些盲目性。遺憾的是，目前PD-1/PD-L1抗體尚未在中國內地上市。綜合藥物質量、安全性、價格以及距離等各種因素進行考慮，同時患者可在醫生的全程監護下安全用藥。如有相關問題，請致電新加坡泰和國際腫瘤醫院中國轉診辦公室。40000-77672 或 010-59575164